Kogunemise haigused

Mina

Bolekogunemaeniya (sünonüüm: tesaurismoos, kumulatiivne retikuloos)

suure haiguste rühma üldnimetus, mida iseloomustavad kaasasündinud või omandatud ainevahetushäired ja patoloogiline akumuleerumine metaboolsete toodete erinevate organite veres ja (või) rakkudes. Mõiste „kuhjumishaigused“ kasutamise piirid pole selgelt määratletud; klassifikatsioon pole välja töötatud.

Akumuleeruvad ained võivad nende keemilise olemuse tõttu olla valgud (amüloidoosi korral), lipiidid (leukodüstroofiate (leukodüstroofia), histiotsütoos X, Gaucheri tõbi, Nimann-Peak tõbi). süsivesikud (vt glükogenoosid, mukopolüsahharoosid), mineraalide vahetusproduktid (vt Hemokromatoos, hepatotserebraalne düstroofia), porfüriinid (vt porfüüria), puriinid (vt podagra). Märkimisväärses osas B. n. on seotud pärilike ensümopaatiatega (vt. Fermentopathies). Mõni B. n. polüetoloogiline.

Kliinilised ilmingud B. n. sõltuvad metaboolsete häirete olemusest. Mõjutatud võivad olla kesknärvisüsteem, vere moodustumise süsteem, süda, maks, põrn, neerud, kõhunääre, sooled ning muud elundid ja kuded. N diagnoosimiseks B. määrata metaboolsete toodete sisaldus veres (näiteks podagraga kusihape, rauda hemokromatoosiga), viia läbi elundite biopsia tsütoloogiline ja tsütokeemiline uuring (koos amüloidoosiga, Gaucheri tõvega), ensüümi uuringud.

II

BolekogunemaeNiya (sün.: sadestumise haigused, tesaurismoos)

metaboolsete häirete põhjustatud pärilikud haigused, mis väljenduvad teatud tüüpi ainete järkjärgulisel ladestumisel mitmesuguste kudede rakkudesse, näiteks glükogenoos, metakromaatiline leukodüstroofia, fukosidoos jne..

Lüsosomaalsed säilitushaigused

Lüsosomaalsed säilitushaigused (LBI) on ulatuslik pärilike metaboolsete haiguste klass, mis hõlmab umbes 40 nosoloogilist vormi. LBF etiopatogeneesi molekulaarsed mehhanismid on sarnased. Kõik need on tingitud geneetilistest muutustest.

Kiievi UDSB OKHMATDET meditsiinilise geneetika keskuse biokeemilise labori juhataja N. V. Olkhovitš

Lüsosomaalsed säilitushaigused (LBI) on ulatuslik pärilike metaboolsete haiguste klass, mis hõlmab umbes 40 nosoloogilist vormi. LBF etiopatogeneesi molekulaarsed mehhanismid on sarnased. Kõik need on tingitud lüsosomaalsete ensüümide geneetilistest muutustest, mis kontrollivad makromolekulide, näiteks glükosaminoglükaanide, glükolipiidide, glükoproteiinide rakusisese lõhustumise protsessi. Nende muutuste patogeneetilisteks tagajärgedeks on lõhestamata makromolekulide intralüsosomaalne kuhjumine ja lüsosoomide arvu suurenemine erinevate kehakudede rakkudes, mis on morfoloogiliselt tuvastatud niinimetatud “vahutavate” rakkude esinemisena nendes kudedes. Selline akumuleerumine põhjustab rakkude normaalse funktsioneerimise häireid ja nende surma. Mida tugevamalt ensüümi funktsiooni häirib mutatsioon, seda kiiremini kudedes rakud surevad ja seda kiiremini haigus progresseerub..

Jagunemata makromolekulide kuhjumine LBI-sse võib ulatuda märkimisväärsesse suurusjärku, põhjustades enamikul juhtudel nende haiguste kokkusobimatuse eluga. Näiteks Tay-Sachsi tõve korral ulatub akumuleerunud gangliosiidi mass aju kuiva massi suhtes 10–15% -ni. Siiski on teada ka vastupidised näited, nende hulgas Crabbe ja Fabry haigused. Lagundamata metaboliitide kuhjumine nendes haigustes on mõõdukas ja see pole isegi usaldusväärne diagnostiline märk..

Sõltuvalt akumuleerunud makromolekulide iseloomust eristatakse LBD nelja rühma: mukopolüsahhariidoosid, mukolipidoosid, glükoproteinoosid ja sfingolipidoosid.

Nende rühmade kliinilised omadused, esinemise vanus ja üksikute haiguste kulgu raskusaste varieeruvad üsna laias vahemikus. Neid määravad häirete geneetilised omadused, mutatsioonist mõjutatud metaboolse raja füsioloogiline tähtsus ja ka sihtkoe, kuhu kogunevad seedimata makromolekulid.

Seega põhjustab metaboliitide akumuleerumine parenhüümi organites teatud haiguste korral hepatosplenomegaalia arengut hüpersplenismi ilmnemisega patsientidel, näiteks aneemia ja trombotsütopeenia (Gaucheri tõbi, mukopolüsahharidoos); samal ajal kui maksa ja põrna ei kaasne kuhjumise patoloogilises protsessis terve hulk haigusi (metakromaatiline leukodüstroofia, Fabry ja Crabbe haigused).

Metaboliitide kuhjumine luukoesse aitab kaasa mitmesuguste häirete tekkele, millele viidatakse terminiga "mitmikdüstoos". Samuti on muutusi liigestes, sageli on nendes piiratud liikumisulatus (mukopolüsahhariidoosid, mukolipidoosid, Gaucheri tõbi). Ehkki mõnel haigusel pole luukahjustusi (metakromaatiline leukodüstroofia, Fabry ja Crabbe haigused).

Jagunemata makromolekulide kuhjumine närvikoesse põhjustab reeglina kesknärvisüsteemi degeneratiivseid muutusi ja patsientide vaimse alaarengu arengut (metakromaatiline leukodüstroofia, Crabbe tõbi, mukopolüsahhariidid, mukolipidoosid, glükoproteinoosid). Kuid mõned haigused ilmnevad ilma närvikoe osaluseta patoloogilises akumuleerumisprotsessis ja neid iseloomustab patsientide normaalne intellektuaalne areng (I tüüpi Gaucheri tõbi ja Fabry).

Hulk haigusi rühmast mukopolüsahharoosid, mukolipidoosid ja glükoproteinoosid erinevad patsientide iseloomuliku välimuse poolest. Enamikku neist patsientidest iseloomustavad jämedad, grotesksed näojooned, mida seostatakse nende haiguste varasema nime “gargoyleism” kasutamisega. Muude lüsosomaalsete haiguste, nagu Gaucheri tõbi, metakromaatiline leukodüstroofia, Fabry tõbi, all kannatavate patsientide välimusel pole mingeid tunnuseid.

Seega on lüsosomaalsete säilitushaiguste kliiniline polümorfism üsna väljendunud. Vaatamata sellele on selle klassi kõikidele haigustele iseloomulikud tunnused, nimelt:

  • polüsüsteem, see tähendab paljude elundite ja kudede kaasamine patoloogilisse protsessi;
  • progresseeruv kulg - haiguse algus ja progresseerumine pärast normaalse arengu perioodi.

Enamik neist haigustest põhjustab varase puude ja enneaegse surma. Ainult mõnda haigusvormi iseloomustab normaalne eluiga. Nad ütlevad, et sellised lapsed surevad kolm korda: esmalt diagnoosimise korral nende vanemate meelest, siis kui nad panevad lapse spetsialiseeritud asutusse, kui nad saadavad ta sinna, ja lõpuks, kui patsient tõesti sureb. Haiguse lootusetus ja tõsised geneetilised ennustused moodustavad perekonnas keeruka psühholoogilise probleemi. Tõhusate meetodite puudumine nende kurnavate neurodegeneratiivsete haiguste raviks nõuab haigete laste vanematega tegeleva arsti tohutut taktitunnet. Raske on öelda perekonnale hävitavat mõju, mida on põhjustanud varem terve lapse kiire halvenemine ja vältimatu surm.

Sellepärast on äärmiselt oluline tõhusa ravimeetodi väljatöötamine, vähemalt üks selle surmaga lõppevate haiguste rühma kuuluvatest haigustest. Esimene tõeline samm selles suunas oli 1991. aastal Gaucheri tõve ravimeetodi väljatöötamine, kasutades ensüümi modifitseeritud vormi, milles sellel haigusel puudub..

Gaucheri tõbi on spingolipidooside rühma kuuluv pärilik haigus ühe lüsosomaalse ensüümi - glükotserebrosidaasi - ebapiisava aktiivsuse tõttu, mis osaleb glükotserebrosiidi hüdrolüüsis. Selle tagajärjel akumuleerub glükotserebrosiid makrofaagide lüsosoomidesse Gaucheri rakkude moodustumisega, mis on selle haiguse eripära. Nendes rakkudes on palju põrna punaseid pulpe, maksa sinusoide, lümfisõlmi, luuüdi, aga ka paljusid teisi kudesid.

Valutu splenomegaalia on tavaliselt Gaucheri haiguse kõige varasem sümptom. Kui põrna normaalne ruumala on vahemikus 50-200 cm 3, siis Gaucheri tõve all kannatavatel patsientidel on see 1500-3000 cm 3, mõnel juhul kuni 10 000 cm 3 või rohkem. Kõige raskematel juhtudel võib põrna mass ulatuda 20% -ni patsiendi kehakaalust. Enamikul patsientidest areneb hüpersplenism paralleelselt pantsütopeenia ja hemorraagilise diateesiga.

Kuigi maksa suurenemine ja Gaucheri tõve talitlushäired on igat tüüpi haiguse puhul tavalised, on raske maksapuudulikkuse juhtumid harvad. Maksa maht on reeglina 1,5-2 korda suurem kui tavaliselt, kuid rasketel juhtudel võib see suureneda 10 korda.

Selle haiguse püsiva puude peamine põhjus on üks peamisi tüsistusi - luustiku kahjustus. Luukoe muutused on luuüdi normaalsete elementide asendamisega Gaucheri raku infiltraatidega, millega kaasneb normaalsete füsioloogiliste protsesside rikkumine. Luu patoloogiat täheldatakse umbes 75% -l Gaucheri tõvega patsientidest. Kõigepealt mõjutatakse tavaliselt reieluud, seejärel teisi torukujulisi luid ja selgroogu. Gaucheri rakkude akumuleerumine luuaines põhjustab osteolüütiliste fookuste ilmnemist, mis põhjustab turset, suurenenud intraosoorset rõhku ja ägedat valu, mida nimetatakse "luukriisideks".

Tuleb märkida, et Gaucheri tõbi on rühm kolmest kliiniliselt erinevast, kuid geneetiliselt levinud nosoloogilisest vormist. Lisaks ülaltoodud sümptomitele, mis on iseloomulikud reeglina igat tüüpi Gaucheri tõele, on nende tüüpide vahel põhimõtteline erinevus, mis seisneb neuroloogiliste komplikatsioonide esinemises ja progresseerumise kiiruses. Niisiis, selle haiguse esimene, kõige levinum tüüp ei mõjuta närvisüsteemi; esiplaanile tuleb parenhüümi elundite suurenemine koos põrna primaarse kahjustusega. Teist ja kolmandat tüüpi iseloomustab neuroloogiliste komplikatsioonide teke erinevas vanuses patsientidel.

Seega tuleb ebaselge splenomegaalia korral (koos hemorraagilise diateesiga ja ilma selleta) ükskõik millises vanuses patsiendil, eriti juhul, kui põrn on valutult laienenud koos maksa ja luustiku muude patoloogiliste ilmingutega, tuleb alati meeles pidada Gaucheri tõvega patsiendi tõenäosust..

Gaucheri rakkude olemasolu luuüdis ja teistes suure tõenäosusega kudedes kinnitab Gaucheri tõve diagnoosi. Kuid seda ei saa pidada põhimõtteliseks, kuna sarnaseid rakke leidub ka teistes lüsosomaalsetes haigustes (Niman-Picki tõbi ja teised). Seetõttu tuleb diagnoosi kinnitamiseks koos luuüdi histoloogilise uurimisega kindlaks teha mutantse ensüümi aktiivsus perifeersetes vererakkudes.

Pärilike lüsosomaalsete säilitushaiguste, sealhulgas Gaucheri tõve diagnostiline programm on olemas Ukraina laste spetsialiseeritud haigla OKHMATDET Kiievi meditsiinigeneetika keskuse laboris. Tihedas koostöös UDSB OKHMATDETi piirkondlike meditsiiniliste ja geenikeskuste ning teiste Ukraina meditsiiniasutustega viivad läbi UDSB laste onkohematoloogia keskuse selle patoloogiaga patsientide põhjaliku kliinilise ja laboratoorse uuringu.

Alles hiljuti pakkus meditsiin ainult Gaucheri tõve sümptomaatilist ravi. Ainus viis hüpersplenismi raskete ilmingute nagu aneemia ja trombotsütopeenia leevendamiseks oli põrna eemaldamine. Neil patsientidel võis splenektoomia ajutist leevendust teha. Kuid seedimata glükotserebrosiidi akumuleerumine kehas ei peatunud ja peamine koormus põrna puudumisel asetseb luukoes. Seega viis see operatsioon luustiku hävitavate muutuste kiirenemiseni..

Glükotserebrosidaasi eraldamise ja puhastamisega sai mutantse ensüümi patsientidel võimalik asendada. Kümne aasta pikkune kogu maailmas ensüümiasendusravi kasutamise kogemus näitab, et see ravimeetod peatab haiguse progresseerumise, aitab kaasa Gaucheri haiguse sümptomite vastupidisele arengule ja parandab märkimisväärselt patsientide elukvaliteeti. Täna saavad tuhanded Gaucheri tõvega patsiendid kogu maailmas intravenoosselt süstitud modifitseeritud inimese glükotserebrosidaasi. Ukrainas koheldakse kahte last ettevõtte Jensheim humanitaarabi korras.

Tänapäeval on Gaucheri tõvesüsteemis lüsosomaalsete säilitushaiguste hulgas eriline koht, mille kohaselt tuleks välja töötada sellise ulatusliku klassi kõigi teiste nosoloogiliste vormide uurimine. Selle patoloogia jaoks loodi esmane biokeemiline defekt, uuriti normaalse valgu ja normaalse geeni struktuuri ning töötati välja ja rakendati ensüümi asendusravi meetod. Praegu saavad Fabry tõve, I ja II tüüpi mukopolüsahharoosi põdevad patsiendid spetsiifilist ravi välismaal, sarnased Pompe tõve korrigeerimise meetodid on läbimas kliinilisi uuringuid, käimas on uuringud geeniteraapia kasutamise võimaluste kohta sel eesmärgil..

Tänu geneetika ja tänapäevase arstiteaduse edusammudele saab pärilike haiguste efektiivne ravi reaalsuseks, vähendab paljude inimeste valu ja kannatusi, annab varem lootuseta patsientidele lootuse täisväärtuslikuks eluks.

X rahvusvaheline üliõpilaste teaduskonverents üliõpilaste teaduslik foorum - 2018

LÜSOSOMAALSED KOGUMIShaigused

Lüsosomaalsed säilitushaigused (lüsosomaalsed säilitushaigused) on väga haruldaste pärilike haiguste rühma üldnimetus, mis on põhjustatud lüsosoomide rakusiseste organellide talitlushäiretest. Need ühe membraaniga organellid on osa raku endomembraansüsteemist ja on spetsialiseerunud ainete rakusisesele lõhustamisele: glükogeen, glükosaminoglükaanid, glükoproteiinid ja teised. Lüsosomaalsete säilitushaiguste põhjustajaks on lüsosoomi ensüümide geneetiliselt määratud puudus, mis põhjustab nende ensüümide substraadiks olevate makromolekulide kuhjumist keha erinevatesse elunditesse ja kudedesse.

See rühm ühendab mukopolüsahharoosid, mukolipidoosid, glükogenoosid, lipiidide akumuleerumise haigused, glükoproteiinid ja muud makromolekulid.

Mukopolüsahhariidoosid (MPS) on heterogeenne haiguste rühm, mis on seotud glükoosaminorlikanide (GAG) geneetiliselt määratud häiritud seedimisega lüsosoomides. MPS-i korral koguneb rakkudesse ja GAG liigselt eritub: heparaan, dermis, kerataan ja kondroitiinsulfaadid. Need on kollageeni struktuurikomponendid. Enamik MPS-i päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil. Ainus erand on Hunteri sündroom (X-seotud retsessiivne tüüp). MPS-i ühised kliinilised tunnused: haiguse algus esimesel 5 eluaastal, kasvupeetus, kääbusvorm, liigese kontraktuurid, kyphoscoliosis massiivne kolju sügava ja pikliku türgi sadulaga, lühike kael, rindkere deformatsioon, koorimata ribid, luude lühenemine, näo üldised tunnused, sarvkesta hägustumine, splenomegaalia, vaimne alaareng, kurtus, herniad, südamedefektid, glükosaminoglütseria. Seda sümptomikompleksi hakati nimetama "gargoyleismiks" patsientide fenotüüpse sarnasuse tõttu gargoli veidruste figuuridega, mis olid kujutatud Notre Dame'i katedraali fassaadil. MPS-i on 7 peamist vormi.

1.MPS I tüüp või Hurleri sündroom.

Sellega kaasneb alfa-hüduronidaasi vähenenud aktiivsus ning dermaani ja heparaansulfaatide kuhjumine kudedesse. Geen on lokaliseeritud 4p16 segmendis. Kliiniline pilt: suur pea, uppunud nina, hüpertelorism, hüpertrichoos, labidakujulised hambad, suur keel, paksud huuled, nina, põsed, nohu, lühike kael, kasv kuni 120cm, luude deformatsioon, küünisekujuline käsi, splanchomegaalia, veresoonte ateromatoos, müokardi hüpertroofia, jäikus liigesed. Haigus progresseerub stabiilselt, poisid on raskemini haiged kui tüdrukud, keha alumine pool kannatab rohkem kui ülemine. Eeldatav eluiga kuni 10 aastat

2. II tüüpi MPS või Hunteri sündroom.

X-seotud retsessiivne pärimistüüp. Geen on lokaliseeritud Xq25.3 segmendis. Kursus on healoomuline, kuni kaks aastat ei pruugi ilmseid kliinilisi sümptomeid täheldada. Oodatav eluiga on pikem kui teiste MPS-ide puhul. Kõige sagedamini surevad patsiendid enne 20-aastaseks saamist südame-veresoonkonna puudulikkuse tõttu. Hunteri sündroomiga kaasneb L-idur-sulfaatsulfataasi sadestumise aktiivsuse vähenemine dermaani ja heparaansulfaatide kudedes. Kuni kahe aasta jooksul täheldatakse makrotsefaalia sisenemise ja naba songa, nohu, ülemiste hingamisteede obstruktsiooni tõttu lärmakat hingamist. Pärast kaheaastast vanust ilmnevad ninasõõrmete, huulte ja keele paksenemine, liigeste jäikus, kasvupeetus, hüpertrichoos, hepatosplenomegaalia, paksenenud nahk, lühike kael, haruldased hambad, mõõdukas lehtritaoline mulje rinnus, kõhulahtisus, krambid. Intelligentsus salvestatud, psüühika võimalikud muutused. Südame klappide aparaadis on nõrgalt väljendatud muutusi. 3.MPS III tüüpi või Sanfillipo sündroom.

Sõltuvalt primaarsest biokeemilisest defektist eristatakse 4 varianti: A (heparaansulfataasi defitsiit), B (N-atsetüülalfa-glükosaminidaasi defitsiit), C (glükoosamiin-N-atsetüültransferaasi defitsiit), D (N-atsetüülglükoosamiin-6-sulfaadi sulfataasi defitsiit). Eeldatav eluiga ei ületa 20 aastat. D-variandi geen asub segmendis 12q13.4. Laste varane areng on normaalne. Haiguse manifestatsioon algab 2-3-aastaselt. Tüüpilised kliinilised ilmingud: vaimsed ja käitumishäired (erutuvus, keskendumisvõime, agressiivsus, unehäired), vähenenud intelligentsus, spastiline diplegia, hepatosplenomeria, kuulmislangus, kolju luude paksenemine, suurenenud hepaaraansulfaadi eritumine uriiniga. Metokromaatilise materjali ladestumine fibroblastidesse ja lümfotsüütidesse registreeritakse histokeemiliselt. 4.MPS IV tüüp või Morkio sündroom.

Eristatakse alamtüüpe A (galaktosamiin-6-sulfaat-sulfataasi defitsiit) ja B (beeta-galaktosidaasi defitsiit). Keratinsulfaat ladestub kudedesse. Alamtüübi B geen lokaliseeritakse segmendis Zp21.1. Teisel aastal algab kasvupeetus ja ilmnevad luustiku deformatsioonid (kyphoscoliosis, alumiste ribide punnis, põlveliigese hallux valgus deformatsioon), keha on lühike. Intelligentsus salvestatakse tavaliselt. Füüsilises arengus on märkimisväärne viivitus, sarvkesta difuusne hägustumine, alalõua hüpertroofia, suurte liigeste jäikus, väikeste kaariesehambad, kuulmislangus, aordiklapi puudulikkus areneb 20. eluaastaks. Surm saabub tavaliselt südamehaiguste tõttu. 5. V tüüpi või Sheye sündroomi MPS.

Kliiniliselt meenutab I tüüpi MPS. Geen on lokaliseeritud 4p16 segmendis.

6.MPSV VI tüüp või Maruto-Lamy sündroom.

Ensüümi defitsiit N-atsetüül-galaktoosamiin-4-sulfaadi sulfataas. Dermaansulfaat koguneb kudedesse. Fenotüüpselt sarnaneb I tüüpi MPS-iga, kuid intelligentsus ei vähene. Geen lokaliseeriti segmendis 5q11.2. Kasvu mahajäämus algab 2-3-aastaselt, kooliealiseks kujuneb täielikult Hurleri sümptomite kompleks. Patsiendid surevad enne 20-aastaseks saamist. 7.MPS VII ravimtaimed või Sly sündroom.

Glükuronidaasi ensüümi puudus. Dermataani-, heparaani- ja kondroitiinsulfaadid kogunevad kudedesse. Fenotüüpselt sarnaneb I tüüpi MPS-iga, kuid sellel on healoomulisem kursus. Geen lokaliseeriti 7q21.11. Kliinilised tunnused: näo üldised tunnused koos hüperteloriaasiga, uppunud nina, hepatosplenomegaalia, naba- ja kubemepiirkonna herniad, lühike kehaehitus, kiilukujuline rind, kämblaliiges, korduvad kopsuinfektsioonid. Glükogenoos on polüsahhariidide pärilike metaboolsete haiguste rühm, mis areneb glükogeeni kahjustunud sünteesi või lagunemise tagajärjel monosuhkruks. Sel juhul akumuleerub maksa ja muude elundite rakkudesse normaalne ja ebanormaalne glükogeen. On teada 11 glükogenoosi tüüpi, peamiselt pärilikud autosomaalsel retsessiivsel tüübil, välja arvatud IX tüüp (X-seotud pärimine). Tüüpide XIII-XI glükogenoosid on äärmiselt haruldased.

1. I tüüpi glükogenees või Girke tõbi (glükoos-6-fosfataasi defekt). Minimaalsed diagnostilised nähud: uimastamine, hepatomasgaalia, hüpoglükeemia, hüperlaktatsideemia. Patsientide välimus on iseloomulik: suur pea, "nuku" nägu, lühike kael. Väljaulatuv kõht. Intelligentsus on normaalne. Podagra võib vanusega areneda. Hüpoglükeemia ja ketoatsidoos suurendavad sekundaarseid infektsioone. Märgitakse ninaverejooksu, lihaste hüpotensiooni, naha ksanomatoosi.

2. II tüüpi glükogenees või Pompe tõbi (alfa-1,4-glükosidaasi defitsiit). Geen on lokaliseeritud segmendis 17q21.5. Eristada tuleb imiku ("surm hällis"), lapse ja täiskasvanu vorme. Kliinilised omadused: raske lihaste hüpotensioon, kardiomegaalia, makroglossia, hepatomegaalia. Kõige sagedamini surevad lapsed 1. eluaastal raske hüpoglükeemia tagajärjel.

3. III tüüpi glükogenees (dekstrinoosi piir) või Forbes'i haigus (leetrid) (amülo-1,6-glükosidaasi defitsiit).

Kliiniline pilt sarnaneb I tüüpi glükogeneesiga. Lisaks sellele märgitakse üksikute lihasrühmade hüpertroofia ja müokard, südame juhtivuse häired ja pärgarteri vereringe. Eluprognoos on hea, sest puberteedieaga haiguse progresseerumine aeglustub, maksa suurus väheneb.

4. IV tüüpi glükogenoos (amülopektoos) või Anderseni tõbi. Täheldatakse amülo-1,4,1,6-transglükosidaasi defitsiiti. Kliinikus domineerivad tursed ja maksapuudulikkuse sündroom.

5. V tüüpi glükogenoos või McArdle'i haigus.

Seal on lihase fosforülaasi puudulikkus. Kliiniline pilt: 7-10-aastane manifestatsioon. Lihasnõrkus, hüpotensioon, välimus ei muutu, maks ei ole laienenud, hüpoglükeemia lööke ei täheldata. VI tüüpi glükogenoos või tema haigus.

Täheldatakse maksa fosforülaasi puudulikkust. Eeldatakse, et geeni lokaliseerimine toimub 14. kromosoomis. Kliinilised ilmingud: hepatomegaalia, kasvupeetus, „cushingoid“ nägu, hüpoglükeemia.

7. VII tüüpi glükogenoos või Tarui tõbi (fosfofruktokinaasi defitsiit). Eeldatakse, et geeni lokaliseerimine on 1q32. Kliinilist pilti iseloomustavad valulikud toonused krambid pärast treeningut. Krampidega võib kaasneda iiveldus, kõhuvalu ja need võivad viia müoglobinuuriani. Hüperlaktatsiideemia puudub. Sfingolipidoosid on lipiidide ainevahetuse pärilikud haigused, mis on põhjustatud sfingolipiidide katabolismi rikkumisest, mille aluseks on sfingoosi aminoalkohol ja selle derivaadid (keramiidid, tserebrosiidid, sfingomüeliin). Sfingolipidooside patogeneesi alus on ganglionrakkude üldine lagunemine ja sekundaarne demüelinisatsioon. Sphingolipidooside nosoloogiliste vormide mitmekesisust määravad üksikute sfingolipiidide jaotuse omadused ja ensüümiploki tase. Kesknärvisüsteemi kahjustusega sfingolipidoosid jagunevad kahte rühma: müeliini valgeaine valdav ainevahetushäire ja hallide tserebrosiidide domineeriv ainevahetushäire. Üldised sümptomid: progresseeruv dementsus, motoorsed häired, luu- ja lihaskonna süsteemi, naha, võrkkesta ja siseorganite kahjustused. Patsientide eeldatav eluiga on järsult lühenenud. Sfingolipidoosid päritakse autosomaalselt retsessiivselt ja on äärmiselt haruldased (sagedus 1: 200–400000 inimest). Mõelge kõige uuritud vormidele. 1. Gangliosidoos Gml on beeta-galaktosidaasi isoensüümide A defitsiit, kudedes akumuleerudes gangliosiidi ml, asüül-Ot1-gangliosiidi ja kerotansulfaati. Geeni lokaliseerimist eeldatakse segmendis 3p21.2. Seda haigust tuntakse ka teiste nimede all: vistseraalse lokaliseerimisega Tay-Sachsi tõbi, pseudogurleri sündroom, neurovistseraalne gangliosidoos. Gangliosidoos Gm2 - heksosaminidaaside A ja B aktiivsust reguleerivate geenide mutatsioon. Hõlmab 7 vormi. Kõige kuulsamad on Tay-Sachsi tõbi, Sandhoffi tõbi, juveniilne gangliosidoos.

Tay Sachsi tõbe või amovrootilist idiootsust seostatakse heksoaminidaasi A defitsiidiga. Gm2-gangliosiid akumuleerub aju neuronites. Retsessiivse mutantse geeni lokaliseerimine leiti segmendis 15q22.4. Haiguse manifestatsioon toimub tavaliselt perioodil 4-6 kuud pärast sündi ja see avaldub psühhomotoorse arengu, anatoomia, hüperakuosi, lihaste hüpotensiooni hilinenud kujul. Hiljem on iseloomulikud krambid opisthotonusega, täielik liikumatus, nuku nägu ja makrotsefaalia. 90% -l patsientidest ilmneb "kirsikivi" sümptom varakult, siis tekib pimedus. Haiguse lõppstaadiumis arenevad bulbarihäired, kurtus, pimedaks jäämine, kahheksia, idiootsus, decerebraalne jäikus ja desortikatsiooni nähtused. Patsientide surm toimub 3-4-aastaselt. Sandhoffi haigust seostatakse deksoaminidiidide A ja B defitsiidiga. Mutatsioon toimub segmendis 5q13.2. Pärandi tüüp on autosomaalselt retsessiivne. Haiguse sümptomid ilmnevad lapse esimese kuue kuu jooksul: psühhomotoorse arengu mahajäämus, pimedaksjäämine, hüpotensioon, kirsside luu sümptom, hepatosplenomegaalia, kardiomegaalia, nuku nägu, makrotsefaalia. Siis ühinevad neuroloogilised häired: kloonilised krambid, spastiline tetraparees. Surm saabub 2-3 aasta pärast.

3. Sfingomüelolipidoosi või Niman-Peak tõbe iseloomustab sfingomüelinaasi ja fosfolipaasi M. puudulikkus. Mutandi geeni lokaliseerimine on oodata segmendis 11p15.3.4 Eristatakse kliiniliselt sarnaseid haiguse tüüpe, erinedes manifestatsiooni aja, raskuse ja kulgemise poolest. Kõigil vormidel ühised sümptomid: laienenud maks ja põrn. Lümfisõlmede üldine suurenemine, kopsude infiltratsioon, neuroloogilised sümptomid (hilinenud psühhomotoorne areng, ataksia, krambid, vähenenud lihastoonus ja kõõluste reflekside pärssimine). Sõltuvalt haiguse vormist toimub laste surm alates 3 aastast.

4. Triheksosüültseramiidi lipidoos või Fabry tõbi. Haigus on tingitud lüsosomaalse alfa-galaktosidaasi A aktiivsuse vähenemisest. Retsessiivne mutantgeen paikneb Xq21.6 segmendis. Haiguse minimaalsed diagnostilised tunnused: akroparesteesia, angiokeratoomid, sarvkesta läbipaistmatus, hüpertensioon, vasaku vatsakese laienemine, müokardi isheemia, tserebrovaskulaarne õnnetus, hüpokroomne mikrotsütaatiline aneemia ühinevad vanusega. Surm toimub elu neljandal kümnendil südame ja aju ureemiast või veresoonte kahjustustest.

5. Glükosüültserebrosiidi lipidoos või Gaucheri tõbi.

Haigust iseloomustab glükosüültseromiidi kuhjumine kehas ja beeta-glükosidaasi aktiivsuse vähenemine. Geen lokaliseeriti 1q21,2. Haiguse kliinilisi vorme on kolm: krooniline täiskasvanu (80% juhtudest), infantiilne (15%), juveniilne (5%). Infantiilse või ägeda vormi korral ilmnevad sümptomid 2–3 elukuuks: pseudobulbaarne halvatus koos strabismusega, neelamisraskused, kõri spasm, opisthotonus, hilinenud psühhomotoorne areng, hüpotroofia, nõrk nutt, hepato- ja splenomegaalia. Surm saabub varases lapsepõlves aspiratsioonihäirete tagajärjel. Noortevormis on ülekaalus ka neuroloogilised sümptomid: krambid, ekstrapüramidaalsed ja tserebellaarsed häired, dementsus ja muutused käitumises. Visceromegaalia on mõõdukas. Gaucheri haiguse krooniline vorm avaldub esimesel eluaastal. Märgitakse hepatosplenomegaalia, luuvalu, patoloogilised luumurrud, reieluupea aseptiline nekroos, aneemia, hemorraagilise sündroomiga trombotsütopeenia. Salvestatud kogunenud tserobrosiidiga Gaucheri rakud (retikulotsüüdid ja histiotsüüdid) Mitokondriaalsed haigused Mitokondrite peamine ülesanne on ATP moodustamine suhkrute, aminohapete ja lipiidide aeroobse oksüdeerimise teel. Mitokondriaalsed talitlushäired põhjustavad mitokondriaalseid haigusi. Mitokondriaalsete haiguste patogenees on seotud rasvade, valkude ja süsivesikute alaoksüdeerumisega, mis on tingitud mitokondrite struktuurseid ja funktsionaalseid valke kodeerivate geenide mutatsioonidest. Poolväärtusajad kogunevad mitokondrite maatriksisse. Mitokondreid moodustavaid valke kodeerivad nii mitokondriaalsed kui ka tuumageenid. Seetõttu võib mitokondrite haiguste pärilik tüüp olla kas autosomaalselt retsessiivne või emaline. 3 põhirühma praegune mitokondriaalsete haiguste klassifikatsioon: tuuma-DNA puudusest põhjustatud haigused; mitokondriaalse DNA defekti põhjustatud haigused; intergenoomsete defektidega seotud haigused. Vaatamata kliinilisele polümorfismile iseloomustavad mitokondriaalseid haigusi tavalised sümptomid: hilinenud psühhomotoorse arenguga, lihasnõrkus, entsefalopaatia, kooma, insulditaolised seisundid, dementsus, ataksia, müoklooniline epilepsia, kardiomüopaatia, juhtivuse häired, välise atoopilise trombofoopia, katarakt, võrkkesta pigmendi degeneratsioon, hepatomegaalia, tubulopaatia. Kõhunäärme kahjustus, kõhulahtisus jne. Mitokondriaalsete haiguste kahtlusega laboratoorsed diagnostilised testid hõlmavad atsidoositesti, ketooni kontsentratsiooni, PNRUV / laktaadi suhet, morfoloogilisi teste (rebenenud punased lihaskiud, mitokondriaalne heteroplaasia) ja DNA-diagnostikat. Kõige tavalisemad ja uuritud mitokondriaalsed haigused. 1. Cairns-Sayre'i haigus.

Iseloomulik algus lapsepõlves. Peamised sümptomid: progresseeruv väline oftalmopleegia, retinitis pigmentosa, ataksia, müopaatia, südame juhtivuse häired, sensineuraalne kurtus, endokrinopaatia, vaimne alaareng, lühike kehaehitus. Laktatsidoosi tuvastamisel tehakse biokeemiline diagnoos. Lihase biopsias leitakse “rebenenud punaseid lihaskiude”. Enamik haigusjuhte on juhuslikud. DNA diagnostika abil tuvastatakse mitokondriaalse DNA suured deletsioonid. On hüpotees, et need mutatsioonid esinevad embrüogeneesi varases staadiumis ja on somaatilised. 2. Pearsoni sündroom.

Iseloomulikud on kaasasündinud hüpoplastiline aneemia, eksokriinse pankrease funktsiooni kahjustus, müopaatia, oftalmopaatia, ataksia, kurtus, atrioventrikulaarne blokaad, “rebenenud lihaskiud”. Haiguse aluseks on mitokondriaalse DNA jagunemine.

3. Leberi amauroos (pärilik nägemisnärvi neuropaatia). Haiguse manifestatsioon toimub 20-40 aasta pärast. Seda iseloomustab aeglane kulg. Tulevikus areneb nägemise kaotusega retrobulbaarne neuropaatia. Sageli on patsientidel vaimne alaareng ajukoore üldise atroofia tõttu. Mõnikord tuvastatakse neuroloogilised ja vaimsed häired: koordinatsioonihäired, hüperrefleksia, perifeerne neuropaatia. Võimalikud südamehäired. Pärandi tüüp on tõenäoliselt X-seotud retsessiivne või autonoomselt domineeriv. Haiguse põhjus on punktmutatsioon.

4. MELAS sündroom (mitokondriaalne entsefalopaatia, laktatsidoos või insulditaoline seisund).

Sündroom areneb kuni 40-aastaseks: insulditaolised krambid, minestus, krambid, dementsus, migreenilaadsed valud. Seal on vähene kasv, kuulmislangus, hemiparees, jäsemete lihaste nõrkus. Rebenenud punased lihaskiud registreeritakse enamikul patsientidest. Molekulaarne geneetiline defekt - punktmutatsioon.

5.MERRF-i sündroom (müokloonuse epilepsia, "rebenenud punased lihaskiud").

See võib avalduda 4 kuni 60 aastat. Seda iseloomustab müoklooniline tõmblemine, episindroma, ataksia, dementsus, sensineuraalne kurtus, nägemisnärvi atroofia, nahapatoloogia (ihtüoos, hüperpigmentatsioon). Täheldatakse üldist lihaste nõrkust, kardiomüopaatiat. Rebenenud punaseid lihaskiude leidub lihaste biopsias. Molekulaarse geneetilise defekti-punkti mutatsioon. Mitokondriaalsete haiguste sümptomaatiline ravi: atsidoosi eemaldamine,

laktaadi eritumine, vitamiinravi, dieediteraapia.

Püroksüsomaalsed haigused Püroksisoomid on ühekihilise membraaniga 0,1-mikromeetrise läbimõõduga ümara raku organoidid, mille maatriks sisaldab kristalset katalaasi, superoksiidi dismutaasi ja mõnda muud ensüümi. Peroksisoomi põhifunktsioon on peroksiidide lagundamine. Püroksisoomidel puudub oma DNA ja peroksisomaalsete ensüümide geenid paiknevad raku tuumas. Ensüümid ise sünteesitakse tsütoplasmas ja migreeruvad seejärel peroksisoomi. Peroksisoomid korrutatakse lootustandes. Peroksisoomi talitlushäiretega on seotud enam kui 30 haigust, milles ensüümiploki tõttu on häiritud peroksiidühendite kasutamise protsessid, plasmogeense biosüntees, kolesterool, rasvhapete oksüdeerimine, fütaanhappe, glutaarhappe oksüdatsioon, glüoksülaadi metabolism, prostoglandiinid, sapphapete biosüntees. peroksisomaalsete haiguste peamised rühmad: 1 - seotud struktuursete defektide või peroksisoomide vähenenud arvuga (Zellwegeri sündroom, vastsündinu Revsumi tõbi); 2 - milles säilitatakse peroksisoomide struktuur ja kogus, kuid ensüümis on üks defekt (täiskasvanute Revsumi tõbi, X-seotud adrenoleukodüstroofia). Kõigi paroksüsomaalsete haiguste ühised jooned on järgmised: kliiniliste ilmingute varieeruvus, korrelatsiooni puudumine peroksisoomide arvu ja haiguse tõsiduse vahel, geneetiline heterogeensus. Sagedasemad sümptomid: entsefalopaatia, retinopaatia või katarakt, sensoorne kuulmislangus, sapphapete, rasvhapete, fütiinhappe metaboolsete toodete rakusisene akumuleerumine, häiritud plasma süntees, suurenenud transaminaaside, seotud bilirubiini, vere hüübimisfaktorite, kolesterooli tase. Peroksisomaalsete haiguste peamised kliinilised vormid.

1. Zellwegeri sündroom või tserebro-hepatoreenne sündroom. Seda diagnoositakse juba sündides, kui esineb kehakaalu langus, sügavate lihaste hüpotensioon, põhireflekside järsk langus, väljendunud näo düsmorfiad (silma hüpertelorism, lühike nina, pikk filter, suured fontanellid), konvulsioonikrambid, hemorraagiline sündroom, kuulmis- ja nägemiskaotus, ilmnevad tsüstid neeru, maksa fibroos, hepatomegaalia, südamedefektid ja suured anumad, suguelundite arengu kõrvalekalded, täpsed lubjastumised, aju neuronite häiritud migratsioon, psühhomotoorse arengu järsk rikkumine. Laboratoorsed diagnoosid põhinevad maksarakkudes registreerimisel peroksisoomide arvu olulisel vähenemisel. Patsientide eeldatav eluiga ei ületa ühte aastat. Haiguse pärilikkus on autosomaalselt retsessiivne. Molekulaarne geneetiline defekt: deletsioon või inversioon segmendis 7q1 1.2.2. Vastsündinu Revsumi haigus.

Alates sünnist registreeritakse seedesüsteemi olulisi rikkumisi, hepatomegaalia, hüpokolesteroleemia. Laps tuleb toita läbi toru. Alates 6 kuust progresseeruvad psühho-motoorilised arenguhäired. Selle haigusega laste eluiga ei ületa 2 aastat. 3. Täiskasvanute Revsumi haigus.

Seda seostatakse fütiinhappe metabolismi rikkumisega fütiinhappe hüdroksülaasi puuduse tõttu. Fitiinhape koguneb mitmesugustesse kudedesse. Haigus avaldub enne 50-aastaseks saamist. Sageli võib haiguse alguseks olla autism. Patsientidel on polüneuropaatiad, väikeaju ataksia, neuro-sensoorne kurtus, anosmia, hilinenud psühho-motoorne areng. Elueaprognoos võib olla soodne, kui järgite ftaanhappe piiranguga dieeti..

4. X-seotud adrenoleukodüstroofia.

Seda iseloomustab väga pika ahelaga rasvhapete kuhjumine rakkudesse beetaoksüdatsiooni protsesside katkemise tõttu peroksisoomides. Registreeritud on kliiniliste ilmingute lai varieeruvus: manifestatsioon 7–8-aastaselt, asotsiaalne käitumine, konfliktid, isiksuse halvenemine, skisofreenia, neerupealiste puudulikkuse tunnused, Adissoni tõbi. Patsientide surm toimub perioodil 14-18 aastat. Terminaalses staadiumis on lapsed immobiliseeritud, kõne, kuulmine, nägemine puuduvad, iseloomulikud on krambid, kesknärvisüsteemi laienemine, ajukoes põletikulised protsessid. 5. Rizomüelikaalse punkti kondrodüsplaasia.

Selle haiguse korral täheldatakse dihüdroksüatsetofosfaadi ja alkitiseeriva dihüdroksüatsetofosfaadi süntetaasi puuduse tõttu plasmogeenide biosünteesi. Minimaalsed diagnostilised tunnused: vähene kasv, selgroolülide lõhe, õlavarre ja reieluu lühenemine, käbinäärmete täpne mineraliseerumine. Iseloomulikud on lame nägu, uppunud ninasild, antimonoloidsed silma sisselõiked, kahepoolne katarakt, mikrotsefaalia, mitmete liigeste kontraktuurid, tiomorfne naha düsplaasia, alopeetsia. Märgitakse rasket vaimset alaarengut. Enamik lapsi pühib esimesel eluaastal. Maksas registreeritakse peroksisoomide arvu vähenemine. Pärandi tüüp on autosomaalselt retsessiivne. Peroksisomaalsete haiguste ravi tekitab märkimisväärseid raskusi ja on sümptomaatiline. Ainult Revsumi tõvega on õnnestunud edu saavutada fitaanhappe dieedis ja plasmafereesis piiratud dieedi kasutamisel.

Bibliograafia

1. Bochkov N.P. "Kliiniline geneetika", 2002; Kozlova S.I., Demikova N.S., Semanova E., Blinnikova O.E. "Pärilikud sündroomid ja geneetiline nõustamine", 1996 3. Mutovin GR "Kliinilise geneetika alused", 2001; Tishkanina S.V. "Pärilike mukopolüsahhariidide ja nende genoopiate kliinilise polümorfismi uuring", 1997

Maksa tervis

Ulatuslik pärilike metaboolsete haiguste klass, mis on kodustele lastearstidele vähe teada - lüsosomaalsed säilitushaigused (LBI) - hõlmab umbes 40 nosoloogilist ühikut. LBF avaldumise ja raskusastme tingimused varieeruvad, mille määravad geneetiline heterogeensus, mutatsioonist mõjutatud metaboolse raja füsioloogiline tähtsus ja sihtkude, milles mutantvalk funktsioneerib. Väljendunud kliinilise polümorfismi (infantiilsed, noorukieas, täiskasvanute vormid) esinemisel iseloomustab kõiki LBI-sid progresseeruv kulg ja need põhjustavad enamasti varase puude ja enneaegse surma (alates vastsündinu perioodist ja vanemad). Ainult mõnda LBI vormi iseloomustab normaalne eluiga. LBF patogeneesi molekulaarsed mehhanismid on sarnased. Neid kõiki põhjustavad mutatsioonid struktuurigeenides, mis kontrollivad selliste raku makromolekulide glükoosaminoglükaanide, glükolipiidide, glükoproteiinide intraglüosomaalset hüdrolüüsi. Vastavate geenide mutatsioonid võivad häirida lüsosomaalsete ensüümide sünteesi, küpsemist või transporti ise, aktivaatorvalke, mis lahustavad lahustumatuid substraate (glükolipiide), valku, mis stabiliseerib mõnda lüsosomaalset ensüümi, ja valke, mis kontrollivad substraatide transporti, mis läbivad hüdrolüüsi. Mutatsioonide patogeneetiline tagajärg on blokeeritud ensüümireaktsiooni mittehüdrolüüsunud substraadi inglüososoomne kogunemine. Sellega kaasneb lüsosoomide arvu suurenemine sihtkudede rakkudes (morfoloogiliselt ilmnevad “vahutavad” rakud), rakkude normaalse funktsioneerimise häired ja rakusurm. Mida tõsisemalt häirib mutatsioon ensüümi funktsiooni, seda kiiremini toimub sihtkudedes rakkude surm, seda kiiremini haigus progresseerub (infantiilsed vormid). Enamiku LBN-i pärimisviis on autosomaalselt retsessiivne, X-seotud retsessiivse tüübi järgi päritakse ainult Fabry tõbi ja Hunteri tõbi.

Möödunud kümnendi silmapaistvate edusammude taustal paljude pärilike metaboolsete metaboolsete haiguste rühmade ravis on LBF põhjusliku ravi edu endiselt tagasihoidlik. See on luuüdi siirdamine üksikute nosoloogiliste vormide korral, millega ei kaasne kesknärvisüsteemi kahjustusi, ja Gaucheri tõve asendusensüümravi tüüp 1. Ilmselt töötatakse järgmise 10 aasta jooksul ensüümsubstraatravi meetodid välja kõigi LBN-ide jaoks, millega ei kaasne kesknärvisüsteemi kahjustus, ja vähem kindlad on geeniteraapia väljavaated. LBF-i põhjusliku ravi olemasolevad ja arenevad meetodid pole Vene patsientidele lähitulevikus tõenäoliselt kättesaadavad. Venemaal, nagu ka paljudes teistes riikides, mängib nende raskete puuetega inimeste häiretevastases võitluses peamist rolli ennetamise meetodid..

Alates 1982. aastast töötab Venemaa arstiteaduste akadeemia meditsiiniliste ja geneetiliste uuringute keskuses koostöös riigi meditsiiniliste ja geneetiliste konsultatsioonidega otsmike diagnoosimise ja ennetamise programm. Selle rakendamise ajal teostati 25 LBI täpne sünnijärgne diagnoos 445 patsiendil 404 perest ja sünnieelne diagnoos 107 lootel 84 koormatud peres.

1. MPS I tüüp, Hurleri tõbi. Mutantseks ensüümiks on alfa-L-iduronidaas. Esimesel eluaastal avaldub see herniate, hepatosplenomegaalia, kraniofaciaalsete düsmorfiatena (gargoilism: kolju kolju kuju doloforeaalses / hüdrotsefaalses / brahütsefaalses / skapocephaalses vormis, väljaulatuvad eesmised tuberkulid, hüpertelorism, lühike nina laiade ninaosadega, avatud suuõõnega, avatud. Edaspidine psühhokõne areng, aeglane kasv, ülemiste ja alumiste hingamisteede sagedased infektsioonid, mürarikas hingamine, kuulmislangus, sarvkesta hägustumine, glaukoom, hüdrotsefaalia, kombineeritud südamedefektid, pärgarteritõbi, rasked luustiku muutused (hulgidüstoos: enneaegne) kolju õmbluste sulgemine, nimmelülide hüpoplaasia, nimme kyphosis, vaagna- ja õlavöötme luude, rindkere, lühikeste ja pikkade torukujuliste luude düsplaasia, kõigi liigeste jäikus, pintsel “küünistega käpa” kujul).

Hurler-Scheieri tõbi (mutantne ensüüm - alfa-L-iduronidaas) - I tüüpi MPS kliiniline raskusastme fenotüüp, mida iseloomustavad progresseeruvad somaatilised sümptomid, sealhulgas hulgidüstoos, intellektuaalse düsfunktsiooni või normaalse intelligentsuse minimaalsete ilmingutega, hilisem manifestatsioon (3-8) aastat) ja pikem eluiga.

Sheye tõbi (mutantne ensüüm - alfa-L-iduronidaas) on I tüüpi MPS kerge vorm, mida iseloomustavad mitmekordse düstoosi kergekujulised ilmingud, südamedefektid, progresseeruv kuulmislangus ja nägemise halvenemine (sarvkesta hägusus, pigmendi retinopaatia, glaukoom), kerge kraniofaciaalse düsmorfia gargoilism, normaalse kasvuga karpaalkanali sündroom, normaalne intelligentsus, sümptomite hilinenud ja aeglaselt arenev manifestatsioon (7-20 aastat). Autosomaalne retsessiivne pärand.

2. MPS II tüüp, Hunteri tõbi. Mutantensüüm - iduronatesul-faas. I tüüpi MPS-i kliiniliste fenotüüpide pidevus, mis erinevad manifestatsiooni raskuse ja ajastuse poolest. Raske vorm avaldub 2-4 eluaastal, kerge - 10-13 aasta jooksul. I tüüpi MPS ja II tüüpi MPS kliiniline fenotüüp on väga sarnane. MPS II tüüpi raske vormi fenotüüp on kesknärvisüsteemi raskem kahjustus koos somaatiliste sümptomite aeglasema progresseerumisega ja sarvkesta läbipaistmatuse puudumisega. Kerget vormi iseloomustab intellekti või normaalse intelligentsuse minimaalne kahjustus.

Ainulaadne sümptom MPS II tüübis on nahapiirkondade (selja, ülajäsemete, reie külgpindade) spetsiifiline kahjustus - munakivisillutisega rannajoont meenutav tuberosity. Sümptomit ei täheldata kõigil patsientidel. X-seotud retsessiivne pärimistüüp.

3. MPS III tüüp, Sanfilippo tõbi. Tüüp III A: mutantne ensüüm - heparaan-N-sulfataas; tüüp III B: mutantne ensüüm - alfa-N-atsetüülglükoosaminidaas; tüüp III C: mutantne ensüüm - atsetüül CoA: alfa-glükosamiidi-atsetüültransferaas; tüüp III O: mutantne ensüüm - N-atsetüülglükosamiin-6-sulfataas. Kliiniline fenotüüp on kõigi 4 tüübi puhul sarnane ja seda iseloomustavad MPS I ja II tüübile omased mitmekordse düstoosi, gargoilismi ja somaatiliste anomaaliate kerged ilmingud koos kesknärvisüsteemi tõsise kahjustusega: hüperaktiivsus, agressiivne käitumine, unehäired, psühhokõne arengu märkimisväärne viivitus, psühhomotoorse regressiooni üleminek. Manifestatsiooni tingimused varieeruvad 2 kuni 6 aastat. Autosomaalne retsessiivne pärimistüüp.

4. MPS IV tüüp, Morkio tõbi. Tüüp IV A: mutantse ensüümi galaktoos-toso-6-sulfataas; tüüp IV B: mutantne ensüüm - beeta-D-galaktosidaas. Kliinilised fenotüübid on mõlemat tüüpi sarnased, kuid erinevad üksteisest suuresti, moodustades vormide pidevuse, mis erinevad manifestatsiooni raskuse ja ajastuse poolest. Rasked vormid avalduvad 1-3 aasta vanuselt koos põlveliigese hallux valgus deformatsiooni, kyphosis, kasvupeetusega, pagasiruumi ja kaela lühenemisega, pardi kõnnakuga. Edasi arenevad luustiku anomaaliad väljendunud spondüloepifüüsilise düsplaasia mustriks: kääbus, kyphosis, hüperlordoos, skolioos, selgroolülide munajuhade deformatsioon, kaelalüli 2 lülisamba dentoidse protsessi hüpoplaasia, mis põhjustab atlantoaksiaalse hüpermoksaalse subluksatsiooni ja müelopüopatoorset subluksatsiooni, müelopüspionatsiooni ja müelopüspüsimist, müelopopüsiat, müelopopatiat ja müelopatopsiat. suurte liigeste liikuvus, torukujuliste punutiste epifüüsi deformatsioon, metafüüside laienemine, osteoporoos. Lisaskeleti sümptomiteks on: sarvkesta läbipaistmatus, südamedefektid, hepatomegaalia, emaili hüpoplaasia, kaaries, kuulmislangus. Kergeid vorme iseloomustab peaaegu normaalne kasv, puusa düsplaasia, sarvkesta läbipaistmatus, odontoidne hüpoplaasia ilma atlantoaksiaalse subluksatsioonita. IV B tüübi puhul täheldatakse harvadel juhtudel koos luustiku düsplaasiaga ka psühhomotoorseid ja kõne regressioone, nagu ka GM1 gangliosidoosi korral (vt allpool). Autosomaalne retsessiivne pärand.

5. MPS VI tüüp, Maroto-Lami tõbi. Mutantseks ensüümiks on N-atsetüülgalaktoosamiin-4-sulfataas. Kliiniliste vormide pidevus, mis erinevad manifestatsiooni raskuse ja ajastuse poolest, mis sarnaneb kõige rohkem I tüüpi MPS-ga, kuid mida iseloomustab normaalne intelligentsus. Autosomaalne retsessiivne pärand.

6. MPS VII tüüp, Sly haigus. Mutantensüüm-beeta-D-glükuroniid per. Kliiniliste vormide jätk, mille manifestatsiooni raskusaste ja kestus erinevad ning mis sarnaneb kõige enam I tüüpi MPS-iga. Kirjeldati kuut väga raske vastsündinu vormi, millega kaasnes uimasus ja loote surm. Autosomaalne retsessiivne pärand.

1. ML II, I-raku haigus. Mutantseks ensüümiks on UDF-N-atsetüülglükoosamiin: lüsosomaalsete ensüümide N-atsetüülglükoosamiin-1-fosfotransferaas, mis osaleb lüsosomaalsete ensüümide töötlemisel ja transportimisel lüsosoomidesse. See avaldub vastsündinu vanusena kraniofaciaalsete anomaaliatena gargoilismi tüübi korral, liigeste jäikusena lihaste hüpotensiooni esinemisel, puusa kaasasündinud nihestuse, luumurdude, herniate ja jalgade ekvinovarusliku deformatsiooni korral, mida väljendab igemete hüperplaasia. Kui kliiniline fenotüüp sarnaneb Hurleri tõvega, märgitakse selle selgem raskusaste ja progresseerumise kiirus. Vaimne alaareng on tavaliselt raske. Autosomaalne retsessiivne pärand.

2. ML III, pseudo-Gurleri polüdüstroofia. Mutantensüüm - vt ML II. Tavaliselt avaldub see liigeste jäikusega 2–4-aastaselt. Kliiniline fenotüüp sarnaneb I tüüpi MPS või VI tüüpi MPS keskmise või kerge vormiga, ehkki kuni 50% -l patsientidest on vaimne alaareng kerge. Autosomaalne retsessiivne pärand.

1. Alfa-mannosidoos. Mutantseks ensüümiks on alfa-D-mannosidaas. Kontini meelt iseloomustab kliiniliste fenotüüpide avaldumise raskus ja kestus, mis on tinglikult jagatud I tüüpi (raske) ja II tüübi (kerge). I tüüp avaldub 1. eluaastal ja seda iseloomustab kiiresti progresseeruv vaimne alaareng, hepatosplenomegaalia, mitmikdüstoos, näo muutused vastavalt gargoilismi tüübile, kuulmislangus, katarakt, sarvkesta hägustumine. II tüüp avaldub 1-4-aastaselt ja seda iseloomustab vaimse alaarengu, kuulmislanguse, leebema mitmekordse düstoosiga hilisem manifestatsioon, harvem - hävitav sünoviit, hüdrotsefaalia, spastiline paraplegia, pantsütopeenia. Autosomaalne retsessiivne pärand.

2. Betta-mannosidoos. Mutantseks ensüümiks on beeta-D-mannosidaas. Üksikute patsientide kliiniline fenotüüp on äärmiselt varieeruv, avaldub 1-6-aastaselt ja hõlmab vaimset alaarengut, ülemiste ja alumiste hingamisteede sagedasi nakkusi. Samuti täheldati krampe, millele järgnes kvadriplegia, näo väikesed düsmorfiad ja luustiku kõrvalekalded, mis erinesid MPS-ist, agressiivne käitumine, angiokeratoom. Automaatselt retsessiivne pärimistüüp.

3. Fukosidoos. Mutantseks ensüümiks on alfa-L-fukosidaas. Kliiniliste fenotüüpide jätk, mille manifestatsiooni raskusaste ja kestus erinevad, jagunedes I tüüpi (raske) ja II tüübiks (kerge). I tüüp avaldub 3-18 kuu vanuselt. ja see hõlmab psühhomotoorse arengu hilistumist, progresseeruvat vaimset alaarengut, kasvu aeglustumist, neuroloogilisi sümptomeid, gargoüülismi tüüpi kergeid kraniofaciaalseid düsmorfeesid, hulgidüstoosi, harvemini hepatosplenomegaalia, kardiomüeliat, krampe, sagedasi infektsioone, kõrge higi kloriide. II tüüp avaldub 1-3 aasta vanuselt ja hõlmab I tüübi vähem väljendunud ja aeglasemalt kulgevaid peamisi kliinilisi sümptomeid. II tüübi eripäraks on angiokeratoom. Autosomaalne retsessiivne pärand.

4. Sialidoos. Mutantensüüm on neuraminidaas. Eristatakse kliinilisi fenotüüpe - I ja II tüüpi ning II tüübi puhul eristatakse kaasasündinud, infantiilset ja juveniilset vormi. I tüüp avaldub 8–25-aastaselt ja seda iseloomustab raske müoklooniline epilepsia, generaliseerunud krambid, neuropaatia, kõõluste sügavate reflekside langus, kollatähni degeneratsioon (kirsikivi sümptom) ja pimedus. II tüübi kaasasündinud vormi iseloomustab uimasus ja loote surm või enneaegsus, vastsündinu astsiit, näoturse, kirurgilised herniad, hepatosplenomegaalia ja käbinäärmete laigud. II tüüpi infantiilsetele ja juveniilsetele tüüpidele on iseloomulikud gargoilismi tüüpi kraniofaciaalsed düsmorfismid, hulgidüstoos, splenohepatomegaalia ja vaimne alaareng, mis erinevad manifestatsiooni raskuse ja kestuse poolest (vastavalt 0–12 kuud ja 2–20 aastat). Noortepõhises vormis võib täheldada müokloonust epilepsiat ja "kirsi luu" sümptomit. Autosomaalne retsessiivne pärand.

5. Aspartüülglükoosaminuuria. Mutantseks ensüümiks on aspartüülglükoosi minidaas. See avaldub 1. eluaastal koos herniate, sagedaste infektsioonide, kõhulahtisusega. Kliinilist fenotüüpi iseloomustab aeglaselt progresseeruv vaimne alaareng, gargoilismi ja mitmekordse düstoosi kerged tunnused, longus nahapiirkonnad, kasvupeetus, harvem - hepatomegaalia, läätse hägustumine, makroglossia, kähe hääl, akne, naha ülitundlikkus päikesekiirte suhtes, hüper-lihaste erutusvõime. hüpotensioon, südamedefektid ja angiokeratoom. Autosomaalne retsessiivne pärand.

6. N-atsetüülgalaktoosaminidaasi defitsiit, Schindleri tõbi. Mutantseks ensüümiks on N-atsetüülgalaktoosaminidaas. Eristada I ja II tüüpi haigusi. I tüübi kliiniline fenotüüp avaldub 2. eluaastal psühhomotoorse arengu kerge viivitusega, mis asendatakse kiiresti psühhomotoorse regressiooniga, millega kaasneb kortikaalne pimedus ja kurtus, spastilisus, müoklooniline epilepsia, paindekontuurid, välistele stiimulitele reageerimise puudumine ja desortikatsioonipositsioon. II tüüp avaldub difuusse angiokeratoomi II kümnendil, mis on kombineeritud kerge vaimse alaarengu, gargoilismi kergete tunnustega, perifeerse neuroaksonaalse degeneratsiooniga. Autosomaalne retsessiivne pärand.

1. G M2 gangliosidoos. Tüüp O: mutantne ensüüm - heksosaminidaasid A ja B, mis sisaldavad ühist beeta-subühikut; tüüp B: mutantne ensüüm - hekso-soaminidaas A; tüüp AB: mutantvalk - aktivaatorvalk, gangliosiidi G M2 lahustav aine. Kliiniliste fenotüüpide järjepidevus, mille manifestatsiooni raskusaste ja aeg erineb, mis tavaliselt jaguneb ägedaks, alaägedaks ja krooniliseks vormiks. Ägedad või infantiilsed vormid - Tay-Sachsi tõbi, Sandhoffi tõbi, aktivaatori valgu defitsiit avaldub sarnasel viisil 3-5 kuu jooksul. müokloonilised tõmblused, progresseeruv nõrkus ja hüpotensioon (nad lõpetavad pea hoidmise, ei istu, ei rullu ümber) ja visuaalsete reaktsioonide nõrgenemine. Kui oftalmoskoopia näitab kollatähni blanšeerimist, on tegemist kirsipungade punktiga. Pärast 8-10 kuud. täheldatakse kiiret psühhomotoorset taandarengut, millega kaasnevad polümorfsed krambid, keskkonnale reageerimise puudumine ja deortikatsioonipositsioon. Subakuutsed vormid avalduvad 2-10-aastaste koordinatsioonihäirete, ataksia all. Lisaks suureneb psühhomotoorne regressioon, kõne- ja olmeoskuste kaotus, spastilisus, krambid, decerebraalne jäikus. "Kirsi luu" sümptom tuvastatakse ainult mõnel patsiendil, sagedamini - nägemisnärvide atroofia

ja retinopaatia retinopaatia. Krooniliste vormide manifestatsiooni vanus varieerub lapseeast varajases täiskasvanueas, samuti neuroloogiliste sümptomite korral, sõltuvalt aju valdavast kahjustusest. Üldine progresseeruv düstoonia või spinocerebellar degenees (atüüpiline Friedreichi atüüpia) või motoneuronite haigus (progresseeruv seljaaju lihaste atroofia) või psühhoos (hebefreni skisofreenia) võivad kliinilises fenotüübis domineerida. Kõik CM2 gangliosidoosid päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil.

2. GM1 gangliosidoos. Mutantseks ensüümiks on beeta-D-galaktosidaas. Kliiniliste fenotüüpide pidevus, mis erinevad manifestatsiooni raskusastme ja kestuse poolest ning on tinglikult jagatud infantiilseks (tüüp 1), hilisinfantiilseks / noorukiks (tüüp 2) ja täiskasvanuteks (tüüp 3). 1. tüüp avaldub esimestel elukuudel / päevadel letargilise imemise, kehakaalu languse, harvemini astsiidi ja / või jäsemete tursega. 3-6 kuu pärast. areneb hepatosplenomegaalia, generaliseerunud lihaste hüpotensioon, hüperrefleksia, krambid, kirsside luu sümptom koos sarvkesta hägususe, optilise atroofia ja võrkkesta tursega. Enamikul patsientidest ilmnevad gargoyleismi ja hulgidüstoosi tunnused. 2. tüüp avaldub 7 kuu kuni 3 aasta vanuselt neuroloogiliste sümptomite aeglasema progresseerumisega, mis domineerib kliinilises pildis. "Kirsi kivi", visceromegaalia, skeleti anomaaliate ja näo düsmorfia sümptomid on haruldased. 3. tüüpi mani festivalid vanuses 3–30 aastat kõnnaku- ja kõnehäiretega. Kliinilist fenotüüpi iseloomustab progresseeruv generaliseerunud düstoonia ja lülisamba kerged deformatsioonid ilma väljendunud intellektuaalse defektita, kirsipuu sümptom või düsmorfsed tunnused.

3. Galaktosialidoos. Mutantvalk on valk, mis stabiliseerib beeta-D - galaktosidaasi ja neuraminidaasi. Kliiniliste vormide jätk, mille manifestatsiooni raskusaste ja kestus erinevad, jagunedes tinglikult haiguse varajasteks infantiilseteks, hilisinfantiilseteks ja täiskasvanud noorukiteks. Varane infantiilne tüüp avaldub 0-3 kuuga. loote unisus, vastsündinu tursed, proteinuuria, gargoyleismi tunnused, kirurgilised herniad, teleagiektaasia. Edasi liituvad ja progresseeruvad galliumhepatosplenoom, hilinenud psühhomotoorsed arengud, skeleti deformatsioonid (peamiselt lülisambas), nägemisorgani kahjustused - sarvkesta hägustumine ja muutused fookuses (nägemisnärvi hallist ketast kuni "kirsiku luu" sümptomini). Märgitakse ka kardiomegaalia koos vaheseinte paksenemisega, südamepuudulikkus. Hiline infantiilne tüüp avaldub 1-3-aastaselt koos näo muutustega gargoyleismi, hepatosplenomegaalia ja mitmikdüstooside tüübis koos primaarse lülisamba kahjustusega. Tüüpilised haiguse tunnused on

progresseeruvad kombineeritud südamedefektid, juhtiv või segatud kuulmislangus, aeglane kasv, lihaste atroofia. Elundi lüüasaamine silmadel ja kesknärvisüsteemil on haruldane ja halvasti väljendatud. Noorte-täiskasvanute tüüp avaldub laias vanuserühmas - alates 1. eluaastast kuni 40-aastaseks - koos näomuutustega, näiteks gargoüülism, platyspondylia, neuroloogilised sümptomid: müoklooniline epilepsia, generaliseerunud krambid, tserebellaarne ataksia, progresseeruv vaimne alaareng, hüperrefleksia, harvem - püramiidsed sümptomid. Mitmesuguseid oftalmilisi sümptomeid esindab sagedamini kirsside luu sümptom ja sarvkesta hägustumine, harvemini punktkatarakt ja värvipimedus. 50% -l patsientidest on difuusne angiokeratoom. Visceromegaalia puudub. Autosomaalne retsessiivne pärand.

4. Keramidaasi puudulikkus, Farberi lipogranulomatoos. Mutantseks ensüümiks on keraamidaas. Kliiniliste vormide jätk, mille manifestatsiooni raskusaste ja aeg erinevad ning mis mõnikord jagunevad 5 või isegi 7 kliiniliseks tüübiks. Haiguse klassikaline vorm avaldub 2 nädala vanuselt. - 4 kuud liigeste valulikkus ja paistetus või "hobuse" nutt. Haigus progresseerub kiiresti, millega kaasnevad passiivsete liikumiste valulikkus, mitu paindumisstruktuuri ning nahaaluste ja submukoossete sõlmede moodustumine. Nende domineerivaks lokaliseerimiseks on liigesed, pea tagaosa, seljaosa, ninasõõrmed, väliskõrv, suu, neelu ja kõri, millega kaasneb neelamise, hingamise halvenemine, vähene apooniaga nutmine, oksendamine ja sagedased hingamisteede infektsioonid. Sageli on kopsudes infiltraadid, harvem - hepatosplenomegaalia, lümfadenopaatia, südameklappide granulomatoossed kahjustused. Ligikaudu 50% -l patsientidest on psühhomotoorse arengu järkjärguline viivitus, sageli esineb lihaste hüpotensioon ja atroofia, harvemini - hüpo / arefleksia. Mõnel patsiendil on nägemisorgani patoloogia "kirsikivi", katarakti või sarvkesta hägususe sümptomi kujul. Keskmist ja kerget vormi iseloomustab aeglasem progresseerumine ja see toimub ilma visceromegaalia, kopsu sissetungide ja kesknärvisüsteemi kaasamiseta. Kirjeldatakse ebatüüpilisi vorme: 1) vastsündinu siseelundid koos maksa, põrna, kopsude ja harknäärme massilise histiotsüütilise infiltratsiooniga lipogranulomatoossete sõlmede puudumisel või hilisel ilmnemisel ja 2) progresseeruv neuroloogiline kesknärvisüsteemi valdava kahjustusega ataksia, treemor, krambid, jäikus, kvadratuur, kirsikivi sümptom koos õmbluste mõõduka kahjustusega ja lipogranulomatoossete sõlmede raskusega. Autosomaalne retsessiivne pärand.

5. Nimann-Peak tõbi. Mutantensüüm - sfingomüelinaas. Eristatakse kliinilisi fenotüüpe - tüüp A ja tüüp B. Tüüp A või infantiilne neuronaalne vorm avaldub esimestel kuudel. elu suu suurenemise, progresseeruva hepatosplenomegaalia, mõõduka lümfadenopaatia ja “vahutavate” rakkude olemasolu luuüdi punktsioonis. Seejärel ilmneb radioloogiliselt 6 kuu möödudes mikrotsütaatiline aneemia, mis progresseerub pantsütopeenia, toitumisraskuste, korduva oksendamise, kõhukinnisuse, kehakaalu ja kasvupeetuse, lihaste nõrkuse ja hüpotensiooni, alveolaaride infiltratsiooni ja osteoporoosi tekkeni. psühhomotoorses arengus on viivitus motoorsete funktsioonide kaotuse näol, intelligentsuse vähenemine, mis progresseerub spastilisuseks, jäikuseks, keskkonnale reageerimise puudumiseks. Ligikaudu 50% patsientidest on "kirsikivi" sümptom. Nahal võib olla kollane varjund; mõnel patsiendil täheldatakse näos ja ülajäsemetes ksantoome. B-tüüp või vistseraalne vorm avaldub hepatosplenomegaaliana esimestel eluaastatel (võib väheneda koos vanusega) või isegi varases täiskasvanueas. Kõige raskematel patsientidel võib tekkida tsirroos, portaalhüpertensioon ja astsiit. Kliiniliselt oluline pantsütopeenia (hüpersplenismi tagajärjel) võib vajada osalist või täielikku splenektoomiat. Lapsepõlves radioloogiliselt tuvastatud difuusne või sõlmeline alveolaarne infiltratsioon võib hilisemas eas kahjustatud gaasivahetuse tõttu muutuda tõsiseks probleemiks. Kirjeldatakse eluohtlikke tüsistusi - bronhopneumoonia ja kopsu süda. Kesknärvisüsteem ei osale B-tüüpi patoloogilises protsessis, kuid erandeid kirjeldatakse tserebellaarse ataksia, vaimse alaarengu ja kirsipuu sümptomi kujul. Autosomaalne retsessiivne pärand.

6. Nimann-Peak tõbi, tüüp C. Mutantvalk pole teada, see osaleb kolesterooli (ja võib-olla ka teiste lipiidide) transportimisel lüsosoomides. Klassikaline fenotüüp avaldub lapseeas (5–8 aastat) progresseeruva vaimse alaarenguga, erineva raskusastmega hepatosplenomegaalia, vertikaalse supranukleaarse oftalmopleegiaga (pilgu parees ülespoole). Neuroloogiliste sümptomite progresseerumine: ataksia, düsartria, düsfaagia, psühhomotoorne regressioon spastilisuseks, jäikus, keskkonnale reageerimise puudumine, harvem - psühhoosid puberteedieas. Lisaks klassikalisele fenotüübile kirjeldatakse ka teisi vorme. Enam kui 10% patsientidest on surmaga lõppenud vastsündinu maksahaigus, mis avaldub vastsündinu kolestaatilisel kollatõvel. 30% -l patsientidest ilmneb 2. eluaastal lihaste hüpotensioon, motoorse arengu pidurdumine, mis progresseerub katapleksiaks koos narkolepsiaga või ilma ja rigokineetilise sündroomiga. Samuti kirjeldatakse juhtumeid, mis avalduvad täiskasvanueas aeglaselt progresseeruva dementsuse, pilgu pareesi ja muude neuroloogiliste sümptomite kujul. Autosomaalne retsessiivne pärand.

7. Gaucheri tõbi. Mutantseks ensüümiks on beeta-D-glükosidaas. Eristatakse kolme tüüpi haigusi: 1. tüüp - mitteneuroonpaatiline, 2. tüüpi - äge neuropaatiline ja 3. tüüp - alaäge neuropaatiline. 2. tüüp avaldub imikueas sageli kahepoolse fikseeritud strabismuse või okulomotoorse apraksiaga, kuid kirjeldatakse loote unisuse vormis avaldumise juhtumeid. Edasi arenevad ja progresseeruvad hepatosplenomegaalia ja neuroloogilised sümptomid: kaelalihaste hüpertoonilisus, millega kaasnevad tõsised kaela retrofleksioonid, bulbarisümptomid, jäsemete jäikus, krambid ja mõnikord koreatohetoidsed liigutused. Tüüp 3 avaldub keskmiselt laias vanuserühmas - progresseeruva hepatosplenomegaalia korral ühe aasta jooksul. Neuroloogilised sümptomid ilmnevad reeglina okulomotoorsete häiretega, kuid ilmnevad hiljem ja on vähem väljendunud kui 2. tüübi korral. Ataksia ja koreatohetoidsed liigutused on selle eristavad tunnused. 1. tüüp, kõige levinum, on fenotüüpide jätk, mille manifestatsiooni raskusaste ja ajastus erinevad kesknärvisüsteemi kahjustuste puudumisega. Kõige raskemad vormid ilmnevad lapsepõlves esineva massilise hepatosplenomegaalia korral koos raske maksafunktsiooni häirete ja põrnainfarkti, pantsütopeenia, verejooksu, luustiku kahjustuste, kasvupeetuse, kopsu puudulikkusega ägeda Gaucheri raku infiltratsiooni tõttu (makrofaagid koos “vahulise” tsütoplasmaga). Skeleti kahjustusi võivad esindada osteoporoos, luuüdi laienemine, lokaalne osteolüüs, isheemiline nekroos ja skleroos, difuusne hävitamine koos valdava lokaliseerimisega pikkades luudes ja selgroolülides. Leebemad vormid võivad olla asümptomaatilised ja selguvad juhuslikel asjaoludel. Autosomaalne retsessiivne pärand.

8. Metakroomne leukodüstroofia. Mutantseks ensüümiks on arüülsulfataas A. Erinevate manifestatsiooni raskuse ja kestusega kliiniliste fenotüüpide jätk. Kaasasündinud tüüp avaldub sünnist alates üldise nõrkuse, krampide, tsüanoosi, apnoega. Hiline infantiilne tüüp, kõige tavalisem, avaldub 2. eluaastal jalgade või kõigi jäsemete lihaste letargia ja hüpotensioonina. Edasi progresseerub arengu viivitus, ataksia, nõrkus, nägemisnärvide atroofia. Esineb psühhomotoorne regressioon koos kõne kaotusega, progresseeruv spastiline tetraparees. Noortetüüp avaldub 4–12-aastaselt suurenenud unisuse, nõrkuse, ebamugava kõnnaku, käitumishäirete ja kognitiivsete funktsioonide osas. Psühhomotoorsed ja kõne regressid suurenevad, nägemisnärvi atroofia, püramiidsed ja ekstrapüramidaalsed sümptomid ning spastiline tetraparees edenevad. Täiskasvanutüüp avaldub puberteedieas või hiljem emotsionaalsete ja intellektuaalsete funktsioonide häiretega: letargia, emotsionaalne labiilsus, halvenenud võime õppida või teha professionaalset tööd. Lisaks suureneb muutuva kiirusega ataksia ja nägemisnärvide atroofia, ilmnevad skisofreenia-sarnased psühhoosid või depressioon, mõnikord progresseerub krooniline alkoholism, spastiline tetraparees. Autosomaalne retsessiivne pärand.

9. Mitu sulfataasi defitsiiti. Mutantvalk pole teada, see kontrollib ilmselt sulfataseerühmade töötlemist, mille aktiivsus on järsult vähenenud. Kliiniline fenotüüp avaldub kuni aasta ja on sarnane metakromaatiliste laste hilise infantiilsuse vormiga

leukodüstroofia, kuid hõlmab ka MPS-i sümptomeid - gargoyleism, hulgidüstoos, hepatosplenomegaalia, kurtus - ja steroidsulfataasi puudulikkuse sümptomit - ihtüoosi. Autosomaalne retsessiivne pärand.

10. Krabbe tõbi. Mutantensüüm - galaktokerebrosiid-beeta-galak tosidaas. Kliiniliste fenotüüpide pidevus, mille manifestatsiooni raskusaste ja kestus erinevad. Klassikaline infantiilne tüüp, avaldub 3–6 kuuga. suurenenud erutuvus ja ülitundlikkus väliste stiimulite suhtes. Kiiresti edenevad psühhomotoorse arengu viivitused, kortikaalne pimedus ja kurtus, krambid, perifeerne neuropaatia. Jäsemete lihaste hüpertus ja hüperrefleksia asendatakse letargia ja hüpotensiooniga. Hilise infantiilsusega vormide kirjelduste arv, mille manifestatsioon on 6 kuud, kasvab. - 3 aastat, noorvormid manifestatsiooniga 3–10 aastat ja täiskasvanud vormid manifestatsiooniga 10–35 aastat. Kõiki neid vorme iseloomustab psühhomotoorne regressioon, erutuvus, progresseeruv ataksia, nägemise kaotus, püramiidsed sümptomid, hemiparees. Autosoomne mitteretsessiivne päranditüüp.

11. Fabry tõbi. Mutantseks ensüümiks on alfa-D-galaktosidaas. Kliiniliste fenotüüpide jätk, mille manifestatsiooni raskusaste ja aeg erinevad. Klassikaline tüüp avaldub lapseeas või noorukieas perioodiliste jäsemete tugevate valu (mõnikord püsiva ebamugavustunde) kriiside, angiokeratoomi, hüpohüdroosi, sarvkesta iseloomuliku hägustumise ja kataraktiga. Veresoonte patoloogia progresseerumine avaldub ka neerupuudulikkusega, harvemini - isheemia ja südameatakkide, mööduvate isheemiliste rünnakute ja insuldiga. Nägemisorgani lüüasaamine väljendatakse ja see mõjutab sarvkesta, läätse, konjunktiivi ja võrkkest. Sarvkesta hägustumine lokkide või keskelt perifeeriasse suunatud sõrmemustri näol paljastab pilu. Katarakti tähistavad eesmised granulaarsed kapsli- või alakapsulaarsed ladestused ja / või peeneteralise materjali lineaarsed ladestused tagumises kapslis või selle lähedal. Võrkkestal ja konjunktiivil leitakse erineva astmega anumate tortuosity (õhukese seinaga venulite aneurüsmaalne laienemine). Ebatüüpilisi vorme iseloomustavad manifestatsioonid täiskasvanutel või eakatel inimestel ning neid esindavad peamiselt südame- või kardiopulmonaarsed sümptomid: kardiomegaalia, hüpertroofiline kardiomüopaatia, kopsuarteri trombemboolia. Manifestatsiooni heterosügootsetel naistel esindab kõige sagedamini sarvkesta düstroofia, harvem angiokeratoom ja veelgi harvemini akroparesteesia (jäsemete valu). X-seotud retsessiivne pärimistüüp.

12. Saposiinide puudus. Mutantsed valgud on saposiinide (prosaposiin) või selle töötlemisproduktide - saposiin B ja saposin C (aktivaatorvalgud, mis lahustavad eri tüüpi sfingolipiide) eelkäijad. Prosaposiini puudulikkus, millega kaasneb kõigi sellest moodustunud saposiinide puudulikkus, avaldub sünnist alates Gaucheri II tüüpi haigusele ja Farberi tõvele iseloomulike sümptomite kombinatsiooniga: hüperkinees, patoloogilised refleksid, generaliseerunud kloonilised krambid, massiline hepatosplenomegaalia, jäme "hobuse" nutt, hingamisraskused. sündroom. Saposiin B vaegust iseloomustavad metakromaatilise leukodüstroofia juveniilse vormi kliinilised ilmingud. Saposin C puudust iseloomustavad 3. tüüpi Gaucheri haiguse kliinilised ilmingud. Autosomaalne retsessiivne pärand.

MUUD LÜSOSOMAALSED KOGUMIShaigused

1. Wolmani tõbi ja kolesterooli estrite akumulatsiooni haigus (BNEC). Mutantseks ensüümiks on happe lipaas. Wolmani tõbi avaldub esimestel elunädalatel püsiva oksendamise, puhitus, progresseeruva hepatosplenomegaalia, steatorröa ja harvemini vesiste väljaheidetega. Progressiivse aneemia, trombotsütopeenia, acanthocytosis, lubjastumise ja neerupealiste hüperplaasia liitumine, ilmne viivitus varajases arengus. BNEC, haiguse leebem vorm, avaldub hepatomegaaliaga laias vanuses (1 kuu kuni 23 aastat), mis tavaliselt progresseerub ja viib maksa fibroosini. Muud sümptomid on vähem püsivad ja hõlmavad splenomegaaliat, hüper-beeta-lipoproteineemiat ja enneaegset ateroskleroosi, harvemini veenilaiendeid, toidvett, korduvaid kõhuvalusid, kollatõbe koos virvendusega, eosiiniharu. Autosomaalne retsessiivne pärand.

2. Glükogeeni säilitushaigus, II tüüp, Pompe tõbi. Mutantseks ensüümiks on alfa-D-glükosidaas. Kliiniliste fenotüüpide jätkumine erineva raskusastmega ja manifestatsiooni kestusega, jaotatud infantiilseks, noorukiks ja täiskasvanuks. Infantiilsed vormid avalduvad esimestel kuudel. elu raske hüpotensiooniga, kardiomegaalia, kiiresti progresseeruv nõrkus ja vähem väljendunud hepatomegaalia. Vaatamata lihasnõrkusele on lihased tugevad ja puudutusega isegi hüpertroofilised. Sageli väljenduvad raskused söötmisel ja hingamisteede häired hingamislihaste nõrkuse tõttu. Progresseeruv kardiopulmonaalne rike. Mõnes vormis on skeletilihaste nõrkus märkimisväärselt tugevam kui südamelihaste nõrkuses. Noortevorme või “lihasvarianti” iseloomustab hilisem manifestatsioon (lapsepõlves või noorukieas), leebem kulg ja skeletilihaste valdav kahjustus. Hepatomegaalia on palju vähem levinud, üksikjuhtudel - makroglossia ja kardiomegaalia. Täiskasvanute vorme iseloomustab manifestatsioon 20-50-aastaselt, aeglaselt progresseeruv proksimaalne müopaatia või hingamispuudulikkuse sümptomid kardiomegaalia puudumisel. Autosomaalne retsessiivne pärand.

3. Süsivesikutevaegsete glükoproteiinide sündroom. Mutantvalk pole teada, tõenäoliselt osaleb see oligosahhariidide O-seondumist valkudega suure glükoproteiinide rühma moodustamisel. Imikueas avaldub see düsmorfsete tunnustega (nina kõrge silla, suurte kõrvade, suure alalõua, ümberpööratud rinnanibude), naha rasvakihi struktuuri kõrvalekalletega (rasvapadjad, lipoatroofilised triibud) ja multisüsteemse patoloogiaga: maksafunktsiooni häired, hüpertroofiline kardiomüopaatia, perikardi efusioon, südame tamponaad, korduv stuupor või kooma, insulditaolised seisundid, ajuinfarkt, raske infantiilne olivopontocerebellar atroofia. Lapsepõlves ühinevad noorukieas peaaju ataksia ja hüpoplaasia koos vaimse alaarengu, kasvupeetuse, luustiku kõrvalekallete, strabismuse ja võrkkesta degeneratsiooniga, perifeerse neuropaatia ja alajäsemete atroofia ning hilisema hüpogonadismiga. Kõiki sümptomeid ei leidu igal patsiendil. Autosomaalne retsessiivne pärand.

4. Neuronaalne tseroidne lipofuscinosis (NLC).

Aastatel 1998-1999 Seoses molekulaarsete geneetiliste ja biokeemiliste uuringute õnnestumistega kuulus LBN-i klassi haiguste grupp, mida varem tunti kui Batteni tõbe. Alustades vanusest, eristatakse haiguse progresseerumise määra, neurofüsioloogilisi ja morfoloogilisi andmeid, haiguse infantiilset, hilise infantiili, juveniilse ja täiskasvanu kliinilist vormi, samuti üsna suurt hulka ebatüüpilisi kliinilisi vorme, mis ühendavad 10-20% patsientidest NLC-ga. Selles infolehes vaadeldakse ainult kolme NLC vormi, mille jaoks IBO laboris töötatakse välja sünnitusjärgne ja sünnieelne diagnoos.

NCL tüüp I Infantiilne vorm. Santavuori Haltia haigus. Mutantseks valguks on palmitoüülproteintioesteraas (PPT). See on üks raskemaid NCL-i vorme. Normaalse varajase arengu periood on väga lühike. (Ainult 30% patsientidest hakkab iseseisvalt kõndima). Haigus algab 6 kuud. - 1,5 aastat (tavaliselt kuni aasta). Normaalne varane areng asendatakse psühhomotoorse regressiooni, hüpotensiooni, krampide ja müokloonusega, nägemise järkjärguline langus kandub täielikku pimedusse. Funduse uuringud näitavad maakula degeneratsiooni ilma võrkkesta pigmendi degeneratsioonita. Haigus progresseerub kiiresti ja 1,5 aasta pärast lõpetab enamik patsiente liikumise. 1-3-aastaselt muutuvad lapsed ärrituvaks, unehäired. Surm toimub vanuses 8–14 aastat. Autosomaalne retsessiivne pärand.

NCL tüüp II. Hiline infantiilne vorm. Jansky-Billowski tõbi. Mutantvalk on pepstatiini suhtes tundlik karboksüpeptidaas. Haiguse alguse vanus varieerub 2,5 kuni 4,5 aastat, keskmiselt 3 aastat. Pärast normaalse varajase arengu perioodi ilmneb dementsus, siis - ravimatud krambid. Pärast 0,5-1,5 aastat ühinevad müokloonused ja ataksia. Nägemisteravuse langust täheldatakse umbes 3-aastaselt, mis viib umbes 2,5 aasta pärast maakula degeneratsiooni ja võrkkesta pigmendi degeneratsiooni täieliku pimeduseni. Motoorne areng järk-järgult taandub, patsiendid lõpetavad kõndimise, täielik liikumatus saabub 3,5–5,5 aastani ja surm - 10–15-aastaselt.

Ebatüüpilisi vorme tähistavad haiguse hilisem algus, pimeduse moodustumine (6–10 aastat) ja aeglasem kulg (surm 24–43-aastaselt), moodustades raskusastme kliinilises fenotüübis vahepealse infantiilse ja noorpõlve hilise vormi vahel. Krambid algavad hiljem ja ei domineeri kliinilises pildis. Haigus võib avalduda kas kognitiivsete häiretega, millele järgneb müokloonia ja krampide teke, või väikeaju ja ekstrapüramidaalsümptomite, dementsuse ja krambihoogudega vanuses 9–20 eluaastat ning millega kaasneb (või ei kaasne) hilisem pimedus. Kirjeldab autismiga avalduvaid vorme, õppimisraskusi koos haiguse edasise varieeruva olemusega. Automaatselt retsessiivne pärimistüüp.

NCL tüüp III. Alaealiste vorm. Batten-Vogt-Spire'i haiguse meede. Haiguse fenotüübid on mitmekesised ja haiguse alguse vanus on vahemikus 4–10 aastat, keskmiselt 5–5,5 aastat. Haiguse kulg on progresseeruv. Haigus algab nägemisteravuse langusega, mis viib täieliku pimeduseni 4-7 aastat. Progresseeruv dementsus ilmneb tavaliselt mõne aja pärast (ajastus varieerub). Krambid esinevad vanuses 14–20 aastat ja varasem haigushoo algus korreleerub raskema kulgemise ja kiire progressiooniga. Motoorsed häired, mis ilmnevad 1 5-18-aastastel, on mitmekesised: ekstrapüramidaalsed (jäikus, düstoonia), püramiidsed häired, ataksia, motoorse arengu järkjärguline regressioon. Mõne aasta pärast lõpetavad patsiendid kõndimise. Müokloonus on vähem levinud kui muude NLC vormide korral. Surma vanus varieerub 10 kuni 43 aastat, mis võib olla tingitud mutatsiooni tüübist. Ebatüüpilisi vorme iseloomustab haiguse hilisem algus, selle aeglasem kulg, mida mõnikord peetakse krooniliseks. Nendega võib kaasneda võrkkesta patoloogia, dementsus ja krambid. Kirjeldatakse ka vormi, mis avaldub käitumishäiretena järgneva (mitme aasta pärast) neuroloogiliste sümptomite liitumisega motoorsete häirete kujul (nagu I ja II tüüpi NTL korral). Autosomaalne retsessiivne pärand.

Aju magnetresonantstomograafia (MRI) I tüüpi II tüüpi, II tüüpi, III tüüpi korral näitab samu muutusi: peaaju ja peaaju atroofia, aju aine tiheduse vähenemine taalamuses ja basaalganglionides. III tüüpi NLC-l esinevad need muutused haiguse kestusega üle 4 aasta.

LÜSOSOMAALSETE KOGUMIShaiguste ravi

Kuni viimase ajani ei olnud meditsiinis tõhusat ravi lüsosomaalsete säilitushaigustega (LBI) patsientide jaoks. Need vägistamised olid peamiselt leevendavad.

Alates 90ndatest on LBF kliiniline korrigeerimine alanud praktiliselt ohutu ja tõhusa ensüümsubstraatravi (FZT) abil. FZT põhimõte põhineb mutantse ensüümi aktiveerimisel, viies patsiendi kehasse normaalse aktiivsusega ensüümi. Ensüümi modifitseeritud vorm aitab sellel tungida sihtkudede rakkudesse, katalüüsides akumuleeruvate substraatide hüdrolüüsi. Kuna ensüümi poolestusaeg rakus on mitukümmend tundi, on vaja FZT läbi viia kogu elu jooksul.

Füüsilise arengu föderaalseaduse kehtestamise esimene etapp oli Gaucheri haiguse ravimeetodi väljatöötamine. Ravimit, mille nimi oli määratletud kui Ceredase, hakati tõhusalt kasutama mutantse ensüümi beeta-glükotserebrosidaasi asendajana. Veidi hiljem saadi geenitehnoloogia abil Cerezyme - ravim, mida kasutati ka Gaucheri haiguse raviks. Nende ravimite farmakokineetilised omadused on sarnased. Mõlemad, olles glükotserebrosidaasi modifitseeritud vormid, katalüüsivad makrofaagides glükotserebrosiidide hüdrolüüsi. Cerezyme'i kliinilised uuringud on näidanud selle kõrgemat efektiivsust võrreldes Ceredase'iga. Annustamisskeem valitakse individuaalselt vastavalt kliinilistele tähelepanekutele. Esimene tulemus on hematoloogiliste ja vistseraalsete parameetrite paranemine ning jätkuv ravi peatab haiguse arengu, vähendab luuhaiguste raskust ja parandab patsientide elukvaliteeti. Kogu maailmas saab intravenoosselt modifitseeritud inimese glükokerebroosi umbes 2000 I tüüpi Gaucher 'tõvega patsienti. Cerezyme'i kasutamist on alustatud 3. tüüpi Gaucheri tõvega patsientide jaoks.

Alates 1997. aastast on Venemaal ilmunud esimene positiivne kogemus ensüümi asendusravi kasutamisel. Ravi viidi läbi Genzyme'iga (Jensheim), USA-Ceredase (1997-98) ja Cerezyme'iga (alates 1999). Alates 1999. aastast on selle tehnikaga ravitud veel kolme patsienti. Ravimi piiratud kasutamine meie riigis on tingitud ainult selle kõrgetest kuludest..

Praegu on Genzyme lõpetanud Fabry tõve korrigeerimise meetodite kliinilised uuringud (välja on töötatud rekombinantne ravim Fabrazim). Kliiniliste uuringute staadiumis on meetodid MPS 1, P, Pompe haiguse korrigeerimiseks. Teiste IDF-ide raviks kasutatavaid tehnikaid ja ravimeid on väljatöötamisel.

Ensüümi asendusravi võib märkimisväärselt parandada mõne IDF-i all kannatavate patsientide elukvaliteeti. Kümme aastat kogemust Gaucheri haiguse ravis.