Sofosbuvir ja Daclatasvir (12-nädalane kursus)

Meie eksperdid vastavad kõigile tootega seotud küsimustele.

Toote küsimus

Kirjutage nimi ja telefoninumber,
Võtame teiega varsti ühendust

Laos Riik India

Laos Riik India

Laos Riik India

Laos Riik India

Laos Riik India

Laos Riik India

Laos Riik India

Sait on ainult informatiivsel eesmärgil. Kogu teave on paigutatud informatiivseks otstarbeks ja seda ei saa kasutada eneseraviks, ravi on võimalik ainult retsepti alusel. Sait pakub nõuandeid Indiast ravimite ostmiseks ja kohaletoimetamiseks, ei müü neid Vene Föderatsioonis iseseisvalt ega tegele kaugkaubandusega.

Kuidas Sofosbuvirit ja Daclatasvirit võtta?

C-hepatiidi raviks kasutatakse mitmeid raviskeeme, mille aluseks on uue põlvkonna viirusevastased ained. Need sisaldavad mitut tüüpi aktiivseid komponente, sealhulgas sofosbuviir, daklatasviir, velpatasviir ja ledipasviir. On tähelepanuväärne, et ühtegi neist ainetest ei kasutata monoteraapias. Kõrgeid ravitulemusi on võimalik saavutada ainult kahe komponendi ühisel kasutamisel, millest üks on sofosbuviir. Kõige tõhusamate võimaluste hulka kuulub sofosbuviiri ja daklatasviiri kombinatsioon, mis välistas täielikult ohtlike interferoonide kasutamise. Häid tulemusi saate siiski tagada ainult siis, kui järgite arsti juhiseid ja soovitusi, kes diagnoosib, töötab välja raviskeemi ja ütleb teile, kuidas sofosbuviiri ja daklatasviiri juua..

Koosseis ja toimemehhanism

Sofosbuviir ja daklatasviir on saadaval eraldiseisvate ravimitena, kuid neid tuleb võtta samal ajal. Selle põhjuseks on aktiivsete komponentide farmakoloogilised omadused, samuti nende vabanemise vorm. Enne sofosbuviiri ja daklatasviiri joomist soovitavad eksperdid tutvuda ravimite koostise ja nende toimemehhanismiga.

Sofosbuvir

Aktiivne komponent on antisenss-nukleotiid, mille ülesanne on blokeerida NS5B valgu RNA-sõltuv polümeraas, mis on vajalik viiruse jaoks uute rakkude loomiseks. Seda ravimit peetakse üheks tugevamaks inhibiitoriks, mis võib mõjutada kõiki HCV genotüüpe, sealhulgas interferoonravi suhtes resistentseid. Sofosbuviiri esindavad turul kaks tootekategooriat: Gilead Sciences toodetud originaal Sovaldi toode ja lai valik väga tõhusaid India geneerilisi ravimeid Hepcinat, Sofovir, Sofokast jne. Kõik need valmistised sisaldavad 400 mg sofosbuviiri, mis on ööpäevane annus.

Daclatasvir

See kuulub mittenukleotiidsete inhibiitorite kategooriasse, mis toimivad NS5A valgule. Kombinatsioonis sofosbuviiriga on daklatasviiril tõestatud terapeutiline toime 1-6 viiruse genotüübi suhtes. Koosmanustamise üks eeliseid on viirusevastase teraapia ja HCV mutatsiooni viiruseresistentsuse arengu vähendamine. Ravimi lõid teadlased Bristol-Myers Squibb. See ettevõte andis esimesena teavet toimeaine farmakoloogilise toime ja selle kohta, kuidas võtta daklatasviiri erinevat tüüpi patsientidele. Algne ravim on registreeritud kaubamärgi Daklinza all. Lisaks saab raviks kasutada Natdac, Daclahep, Dacikast jt. Kõigi pakutavate preparaatide puhul on daklatasviiri annus 60 mg.

Kuidas Sofosbuviri ja Daclatasviri tablette võtta?

Vajaliku teabe ravimite kohta saate juhiseid uurides. Asjatundjate sõnul ei sisalda see aga kõiki andmeid selle kohta, kuidas sofosbuviiri ja daklatasviiri õigesti võtta, aktiivsete komponentide koostoimest teiste rühmade ravimitega jne..

Annustamine ja manustamine

Daklatasviiri (60 mg) ja sofosbuviiri (400 mg) tuleb võtta samal ajal tabletiga üks kord päevas. Seda saab teha igal ajal patsiendile sobival ajal. Toidu tarbimisele piiranguid ei seata, kuna uuringute käigus oli võimalik tõestada, et rasva- ega süsivesikute sisaldus ei mõjuta ravimite kontsentratsiooni ega imendumise intensiivsust. Inhibiitoreid on vaja võtta suure koguse veega, ilma et neid muul viisil näriks või purustaks. Teraapiakursus on 12 või 24 nädalat. Standardkombinatsiooni saab täiendada Ribaviriiniga, mis tugevdab peamiste inhibiitorite toimet ja suurendab ravi efektiivsust. Kuigi toidu tarbimisel pole mingeid piiranguid, ei soovitata ravimit tühja kõhuga võtta, parem on juua pärast söömist.

Kuidas võtta sofosbuviiri koos daklatasviiriga, kui skeem on katki?

Enne iga patsiendi ravi alustamist töötatakse välja individuaalne annustamisskeem, mida on rangelt keelatud rikkuda. Kuid meditsiinipraktikas on juhtumeid, kui patsiendid lubavad mingil põhjusel ravimi võtmatajätmise. Teavet selle kohta, kuidas tulevikus sofosbuviiri ja daklatasviiri õigesti võtta, juhendites pole, seetõttu on soovitatav järgida järgmisi reegleid. Kui ravimid on liikunud vähem kui 20 tundi, peaksid nad olema võimalikult kiiresti purjus. Muudel juhtudel tuleb see tehnika vahele jätta ja edaspidi kinni pidada arsti väljatöötatud skeemist.

Koostoimed teiste ravimitega

Lisaks traditsioonilisele raviskeemile on enne ravi alustamist soovitatav tutvuda sofosbuviiri ja daklatasviiri kasutamisega samal ajal kui teised ravimirühmad. Peaaegu absoluutne vastunäidustus on DAA-de kombineeritud kasutamine amiodarooniga, kuna antiarütmikumi koostoimega viirusevastaste ravimitega võib patsientidel tekkida raske bradükardia vorm. Sofosbuviiri ja daklatasviiri efektiivsus väheneb, kui seda võetakse koos mõnede epilepsiavastaste ja antibakteriaalsete ravimitega. Samal ajal suudavad inhibiitorid ise rasestumisvastaste ravimite toimet tasandada, mida fertiilses eas patsiendid peaksid arvestama. Günekoloogi või arsti juures saate teada, kuidas võtta sofosbuviiri ja daklatasviiri koos selle rühma ravimitega.

Dieet ja elustiil

Hoolimata asjaolust, et HCV-ravi saavate patsientide toitumises ja elustiilis ei ole olulisi muudatusi vaja, on mitmeid soovitusi, mida tuleks järgida.

Toitumine

Teades, kuidas sofosbuviiri ja daklatasviiri õigesti võtta, peate hoolitsema dieedi eest. Parim võimalus patsientide jaoks on tabeli number 5. Dieediteadlase M. Pevzneri välja töötatud dieet hõlmab piisava koguse valkude ja süsivesikute kasutamist ning rasvaste toitude mõningast piiramist. See dieet võimaldab teil vähendada haige organi koormust ja luua soodsad tingimused taastumiseks.

Kuidas võtta sofosbuviiri ja daklatasviiri treeningu ajal?

On tõestatud, et märkimisväärne füüsiline aktiivsus võib kahjustada nakkuse poolt mõjutatud elundit ja halvendada seeläbi patsiendi seisundit. Sellepärast on viirusevastase ravi ajal soovitatav hoiduda sportimisest ja minimeerida kehalist aktiivsust.

Isegi väikeste alkoholi annuste kasutamine ja suitsetamine on rangelt keelatud. Lisaks on vaja piirata päikese käes viibimist ja keelduda solaariumide külastamisest, kuna ultraviolett on veel üks negatiivne tegur..

Kas soovite saada lisateavet Sofosbuviri ja Daclatasviri tablettide joomise kohta? Raske haigusega toimetulemiseks küsige nõu hepatoloogilt. MezhFarma ettevõttes saate osta ülitõhusaid originaalravimeid.

Sofosbuviiri ja daklatasviiri kombinatsioon C-viirushepatiidi raviks

Ravi sofosbuviiri ja daklatasviiriga võib vabaneda C-hepatiidist ja vältida tüsistusi, mida selline haigus võib põhjustada. Pikaajaline ravi kõrvaldab patoloogilised sümptomid, vereanalüüsides HCV markerid ja lahendab tsirroosi probleemid. Need ravimielemendid ilmusid farmakoloogia turul suhteliselt hiljuti - alles aastatel 2013-2014, kuid suutsid juba arstidelt ja patsientidelt saada hulgaliselt positiivseid ülevaateid. Paljud patsiendid vabanesid viirushepatiidist täielikult sofosbuviiri ja daklatasviiri kasutamise tõttu.

Haiguse tunnused ja oht

Enne C-hepatiidi ravi Sofosbuviiri ja daklatasviiriga ravi tunnuseid tasub mainida, et vaevusega võib silmitsi seista peaaegu igaüks. Nakatumine toimub peamiselt vere kaudu, mis tähendab, et mitte ainult süstivad narkomaanid ei mõjuta, ehkki nad moodustavad suurema osa patsientidest. Viiruse levikut soodustavad ilusalongid, maniküür, tätoveerimissalongid, kus ei järgita steriilsuseeskirju ja tööriistu ei töödelda korralikult..

Igapäevaelus on nakatumise oht, ehkki võimalik, minimaalne, kuna C-hepatiidi viirust ei edasta haigelt inimesele õhus levivate tilkade ega käte värisemise kaudu. Samuti ärge kartke süüa toite ühest roogist või kasutada muid majapidamistarbeid. Kuid raseerija, hambahari ja mõned muud viirust kandvad asjad kannavad endiselt nakkusohtu, kuna neile võib sattuda verd.

Haigus võib levida, rikkudes naha terviklikkust, mis toimub operatsiooni, vereülekande abil. Kuid need tegurid kujutavad ohtu ainult vähearenenud riikides. Tsiviliseeritumas maailmas jälgitakse nende manipulatsioonide steriilsust võimalikult hoolikalt ja harjutatakse ühekordselt kasutatavate materjalide kasutamist..

Sugulisel teel leviva C-hepatiidi ülekandumine on vaid 3-5% koguarvust. Nakatumine võib toimuda kaitsmata seksi, sageli partnerite vahetuse korral.

Võib järeldada, et keegi pole HCV nakkuse suhtes immuunne. Riskirühma kuuluvad verega töötavad meditsiinitöötajad, samuti kahtlaste kliinikute ja salongide patsiendid. Igal aastal nakatub kogu maailmas umbes 3-4 miljonit inimest vanuses 20 kuni 55 aastat..

Ravimite kirjeldus

Mõni aasta tagasi töötas üks Ameerika farmaatsiaettevõte välja ainulaadsed ravimid Sovaldi ja Daklinza, mis suudavad võidelda C-hepatiidiga. Need on väga tõhusad, kuid kahjuks pole need enamiku HCV-ga patsientide jaoks saadaval, kuna neid müüakse kõrge hinnaga. Nende ravimite litsentsitud analoogid on geneerilised ravimid, mis põhinevad sofosbuviiril ja daklatasviiril. Need sisaldavad samu komponente nagu originaaltoodetes, kuid selliste ravimite maksumus on oluliselt madalam.

Sofosbuviril ja daklatasviiril, mille toime ei erine Ameerika ravimitest, on dokumentatsioon, mis kinnitab nende kõrget kvaliteeti ja vastavust kõigile standarditele. Eelarveravimite peamised eelised:

  1. Minimaalne kõrvaltoimete arv.
  2. Positiivne efektiivsus, võime vähendada ravi kestust 2-3 korda.
  3. Hea talutavus on näidatud isegi eakatel patsientidel.
  4. Nõuetekohane kasutamine nõrga immuunsussüsteemiga inimestele ja neile, kes kannatavad HIV ja maksatsirroosi vormis tüsistuste all.

Hepatiidi ravi sofosbuviiri ja daklatasviiriga 98% juhtudest annab positiivse tulemuse, kuna ravimid on ette nähtud spetsiaalselt HCV vastu võitlemiseks. Lisaks tugevdavad ravimid immuunsussüsteemi ja aitavad minimeerida viiruse koormust patsiendi kehas. Terapeutiline kuur ei võta enamikul juhtudel rohkem kui 24 nädalat.

Tööpõhimõte

Viiruse RNA inhibiitoril Sofosbuvir on blokeeriv toime NS5B valkude sünteesile. Selle tulemusel on takistatud RNA täielik moodustumine, mis käivitab pöördumatu loomuga hävitavad protsessid ja viiruslikud virionid surevad. Oluline on mõista, et hävitav toime on selektiivne, nii et tervete rakkude valk ei avalda hävitavat mõju.

Daclatasvir on otsese toimega ravim. Selle eesmärk on hepatiit C viiruse NS5A valk. Selle valgu hävitamise tagajärjel muutub tervikliku RNA ahela loomine võimatuks ja see vähendab viiruse koormust patsiendi kehas ning sellel on kasulik mõju stabiilse remissiooni saavutamisele..

Kompleksis on vaja ravida C-hepatiiti, kasutades sofosbuviiri ja daklatasviiri, kuna HCV kipub kiiresti muteeruma ja muutub seetõttu ühe aktiivse elemendi suhtes immuunseks. Ravimikombinatsiooni abil saab probleemiga tõhusalt toime tulla.

Sofosbuviiri ja daklatasviiri kasutamise tunnused

Enamik meditsiinispetsialiste on seisukohal, et C-hepatiidi ravikuur sofosbuviiri ja daklatasviiriga on universaalne ja sobib haiguse kõigi genotüüpide kõrvaldamiseks. Kuid samal ajal on oluline kasutada kompleksset toimet ja mitte kasutada ühtegi ravimit teisest eraldi. Positiivsed küljed on kombinatsiooni kasutamise lubatavus patsientidel, kellele tehakse maksa siirdamist, ja lühike loetelu piirangutest.

Nagu praktika näitab, annab ravi sofosbuviiri ja daklatasviiriga parimaid tulemusi hepatiit C 1, 2, 3 ja 4 genotüüpide osas. Ja 5 ja 6 genotüübi korral osutus sofosbuviiri kombinatsioon ledipasviiri või velpatasviiriga efektiivsemaks.

Muidugi sõltub ravirežiimi valik patsiendi vanusest, tema üldisest seisundist, suurenenud tundlikkusest mis tahes koostisosade suhtes. Äärmiselt ettevaatlikult määratakse ravimeid 65-aastastele patsientidele+.

Peamised sümptomid, mille korral on näidustatud ravi sofosbuviiri ja daklatasviiriga ning kus nende efektiivsus on kõrgeim:

  • nõrkus, avalduvad perioodiliselt krambid, lihasvalu;
  • vähenenud jõudlus, unisus päevasel ajal ja halb magamine öösel, pidev väsimustunne;
  • valu maksas, mis kiirgab selga;
  • raskustunne maos;
  • ebamugavustunne hüpohondriumis;
  • iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
  • seisvad protsessid;
  • maksapuudulikkus;
  • laienenud maks;
  • ninaverejooksud;
  • mitu hematoomid kehal.

HCV kliiniliste sümptomite põhjal saab nakkushaiguste spetsialist hinnata patsiendi seisundit ja teha pädeva otsuse edasise ravi kohta.

Sofosbuviiri ja daklatasviiri määramise vastunäidustused

Sofosbuviiri ja daklatasviiri kõrvaltoimete vältimiseks uurib nakkushaiguste spetsialist enne ravimite määramist hoolikalt patsiendi kliinilist pilti. Vaatlusaluste ravimite kasutamisel on kategooriline vastunäidustus allergia. Samuti ei saa te juua tablette rasedatele ja imetavatele naistele, alla 18-aastastele lastele, kuna sellised C-viirushepatiiti põdevad inimeste kategooriad ei aita geneeriliste ravimitega mitte ainult kasu, vaid võivad ka kahjustada.

Järgitavad piirangud

Sofosbuviiri ja daklatasviiri kõrvaltoimete vältimiseks peate meeles pidama piiranguid. Vaatlusaluse kombinatsiooni kasutamine ei ole asjakohane, kui HCV 1, 4, 5 või 6 genotüübi all kannatavad patsiendid on eelnevalt läbinud ravi, eriti interferooni kasutamise tõttu.

Samuti on keelatud samaaegselt kasutada sofosbuviiri + daklatasviiri režiimi ja teiste viirusevastaste ravimite kasutamist. Samaaegne ravi Amiodarone'iga on rangelt keelatud, kuna see on väga spetsiifiline ravim ja selle kasutamisel peate olema eriti ettevaatlik..

Kas üleannustamine on võimalik

Maksimaalne annus, mille vabatahtlikud korraga võtsid, on 1200 mg. Seda kogust sofosbuviiri tarbis 59 inimest, kes olid katse ajal täiesti terved. Sel juhul ei olnud organismist soovimatuid ravimireaktsioone.

Kõrvalmõjud

Kõrvaltoimed C-hepatiidi ravis sofosbuviiri ja daklatasviiriga on haruldased, tavaliselt esimestel ravinädalatel. Kõige tavalisemad on järgmised:

  • unehäired;
  • söögiisu vähenemine;
  • väsimus;
  • ärrituvus, emotsionaalne ebastabiilsus;
  • maoärritus;
  • iiveldus;
  • kuiv suu.

Keha ebamugavaid reaktsioone, arvestades ravimi annust ja ajakava, HCV-ga patsientidel praktiliselt ei täheldata.

Kuidas patsient ennast ravi ajal tunneb

Kuna sofosbuviiril ja daklatasviiril on viirusele kahjulik mõju, võib patsiendi heaolu muutuda. Kui täpselt - sõltub patsiendi esialgsest seisundist, patoloogia arenguastmest, samuti kaasuvate haiguste olemasolust. Terapeutilise ravikuuri läbimisel võivad tekkida sellised reaktsioonid:

  1. Kerge punetus, kerge sügelus.
  2. Bilirubiini taseme tõus. See protsess on pöörduv.
  3. Valgustundlikkus. Kohustuslik on kanda keha katvaid rõivaid, vältides vältige päevitusvoodite kasutamist ja päikeseprillide kandmist.
  4. Hingeldus. Lihtne kaasas kanda ja ei vaja ravi katkestamist.

Visuaalselt positiivseid või negatiivseid muutusi ei ole märgata, seetõttu on oluline, et patsient läbiks perioodiliselt meditsiiniasutuses uuringud ja läbiks kõik vajalikud testid. Arstid soovitavad sageli pidada tervisepäevikut, kus on kirjas nii ravi ajal täheldatud füüsilised kui ka psühholoogilised muutused.

Integreeritud lähenemisviisi eelised HCV-le

Kombinatsiooni “sofosbuviir + daklatasviir” kasutamine C-viirushepatiidi raviks võimaldab haigusest igaveseks vabaneda, välistades komplikatsioonide ja korduva retsidiivi tõenäosuse. Patoloogiliste sümptomite täielikku kadumist täheldatakse 98% -l patsientidest, samuti viiruse markerite puudumist analüüsides.

Tänu integreeritud lähenemisele ei ületa ravikuuri kestus tavaliselt 12–24 nädalat ja kõrvaltoimed on äärmiselt haruldased. Geneeriline teraapia on väga tõhus, kuid samal ajal on selle maksumus võrreldes Ameerika ravimite kasutamisega palju madalam. Haiguse vastu võitlemise hästi kavandatud skeem, samuti patsiendi täpne vastavus kõigile meditsiinilistele soovitustele, viib täieliku ravi.

Kust ja kuidas ravimit saada

C-viirushepatiidi raviks võite osta sofosbuviiri ja daklatasviiri Ühtses geneerilises apteegis. Ettevõte pakub oma klientidele pidevat meditsiinilist tuge, regulaarseid konsultatsioone ja teavet kõigi HCV-ravi võimaluste kohta ning uudiseid hepatiidi vastase võitluse kohta..

Saidil "Ühtsed geneerilised apteegid" on palju ravimeid, mis sisaldavad toimeaineid sofosbuviiri ja daklatasviiri. Neist kõige populaarsemad:

  1. Hepcinat ja Natdac tootjalt Natco, India. Keskmine maksumus 50 000 rubla.
  2. Sofovir ja Daclahep, Hetero, India. Ligikaudne hind 45 000 rubla.
  3. Sovihep ja Dacihep Indiast Zydus. Saate osta hinnaga 42 000 rubla.
  4. Venezuelast Vargasest pärit Vihep ja Dacvir. See on hinnanguliselt 26 000 rubla..

Interneti-apteegi töötajad saavad alati oma kliente nõustada, määrata raviskeemi ja valida individuaalselt tõhusaid ravimeid. Patsiendid saavad vastused kõigile raviprotsessi käigus tekkivatele küsimustele, helistades ühtse geneerilise apteegi infoliini numbrile või võttes ühendust konfidentsiaalse vestlusega Vatsap. Lubatud on saata vestlusele ka analüüsitulemuste fotod, kui vajate abi nende dekodeerimisel.

Daclatasvir

Sisu

Venekeelne nimi

Aine ladinakeelne nimetus daklatasviir

Keemiline nimetus

Koguvalem

Aine daklatasviiri farmakoloogiline rühm

Nosoloogiline klassifikatsioon (RHK-10)

CAS-kood

Aine omadused daklatasviir

Otsene viirusevastane aine C-hepatiidi viiruse vastu.

Daclatasvira vesinikkloriid on aine valgest kollaseni. Molekulmass 738,88 (vaba alus). Vees hästi lahustuv (> 700 mg / ml).

Farmakoloogia

Daklatasviir on väga spetsiifiline otsese toimega aine C-hepatiidi viiruse vastu ega oma tugevat toimet teiste RNA ja DNA viiruste, sealhulgas HIV vastu. Daklatasviir on mittestruktuurse valgu 5A (NS5A) inhibiitor, mis on multifunktsionaalne valk, mis on vajalik C-hepatiidi viiruse replikatsiooniks, ja pärsib seega viiruse elutsükli kahte etappi - viiruse RNA replikatsiooni ja virionide komplekteerimist. In vitro andmete ja arvutisimulatsiooni andmete põhjal näidati, et daklatasviir interakteerub N-terminaalsusega valgu 1. domeenis, mis võib põhjustada struktuurimoonutusi, mis takistavad NS5A valgufunktsiooni rakendamist. Tehti kindlaks, et daklatasviir on genotüüpide 1a, lb, 2a, 3a, 4a, 5a ja 6a hepatiit C viiruse replikatsioonikompleksi tugev pangenotüüpne inhibiitor ning efektiivse kontsentratsiooni väärtused (50% vähenemine, ECviiskümmend) pikomolaarsest madala nanomoolini. Rakukvantitatiivsete replikonianalüüside korral EC väärtusedviiskümmend daklatasviiri väärtus vahemikus 0,001 kuni 1,25 nmol / L genotüüpide la, 1b, 3a, 4a, 5a ja 6a korral ja 0,034 kuni 19 nmol / L genotüübi 2a korral. Lisaks pärsib daklatasviir C-hepatiidi viirust genotüübiga 2a (JFH-1), millel on EÜ väärtusviiskümmend võrdne 0,02 nmol / L. Genotüübi 1a korral nakatunud patsientidel, kes ei ole varem ravi saanud, põhjustab 60 mg daklatasviiri ühekordne annus viirusekoormuse keskmise languse 24 tunni pärast 3,2 log10 RÜ / ml.

Rakukultuuri uuringud on näidanud ka daklatasviiri viirusevastase toime tugevnemist, kui seda kasutatakse koos alfa-interferooni ja NS3 proteaasi inhibiitoritega, mittenukleosiidsed NS5B hepatiit C viiruse inhibiitorid ja NS5B nukleosiidi analoogid. Kõigis loetletud ravimirühmades ei täheldatud viirusevastase toime antagonismi..

Resistentsus rakukultuuris

C-hepatiidi viiruse genotüüpide 1–6 korral daklatasviiri resistentsust põhjustavad aminohappeasendused eraldati replikoni rakusüsteemis ja neid täheldati NS5A 100 aminohappejäägi N-terminaalses piirkonnas. Genotüübis 1b täheldati sageli asendusi L31V ja Y93H ning genotüübis 1a täheldati sageli asendusi M28T, L31V / M, Q30E / H / R ja Y93C / H / N. Üksikute aminohapete asendused põhjustavad tavaliselt madalat resistentsust (ECviiskümmend in vitro.

Kliiniline resistentsus

C-hepatiidi viiruse esialgse polümorfismi mõju teraapiale. Looduses esinevate NS5A esialgsete asenduste (polümorfism) ja ravitulemuste vahelise seose uuringus leiti, et NS5A polümorfismi mõju sõltub raviskeemist.

Teraapia daklatasviiri + asunapreviiriga. II - III faasi kliinilistes uuringutes vähenes daklatasviiri ja asunapreviiri kombinatsiooni efektiivsus patsientidel, kes olid nakatunud genotüübi 1b hepatiit C viirusesse esialgsete asendustega NS5A L31 ja / või Y93H. 40% (48/119) NS5A L31 ja / või Y93H asendustega patsientidest saavutas stabiilse viroloogilise ravivastuse (SVR12), võrreldes 93% (686/742) patsientidega, kellel seda tüüpi polümorfism puudub. NS5A L31 ja Y93H asenduste esialgne levimus oli 14 ja 4% ainult L31, 10% ainult Y93H ja 0,5% L31 + Y93H korral. 127-st viroloogilise ebaefektiivsuse juhtudest NS5A esialgse asendamise ajal täheldati 16% -l juhtudest ainult L31, 38% -l asendati ainult Y93H ja 2% -l L31 + Y93H..

Ravi daklatasviiri + asunapreviiri + alfapeginterferooni + ribaviriini kombinatsiooniga. Selle kombinatsiooni uuringus sekveneeritud 373 patsiendist oli 42 patsiendil daklatasviiri suhtes resistentsusega seotud esialgsed asendused. Neist 42 patsiendist 38 saavutas SVR12, ühel patsiendil oli mitte-viroloogiline ebaefektiivsus ja 3 patsiendil ilmnes viroloogiline ebaefektiivsus (ühel patsiendil genotüübiga 1a olid NS5A L31M asendused ja ühel patsiendil olid NS5A Y93F lähteseisundil; 1 patsiendil genotüübiga 1b) algtasemel oli olemas uus NS5A L31M).

Daklatasviiri farmakokineetilisi omadusi hinnati täiskasvanud tervetel vabatahtlikel ja C-hepatiidi viiruse kroonilise nakkusega patsientidel. Pärast daklatasviiri korduvat suukaudset manustamist annuses 60 mg üks kord päevas kombinatsioonis alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga oli keskmine väärtus (variatsioonikordaja,%) Cmax daklatasviir oli 1534 (58%) ng / ml, AUC0-24 - 14122 (70%) ng · h / ml ja Cmin - 232 (83%) ng / ml.

Imemine. Imendumine on kiire. Cmax Daklatasviiri täheldatakse 1–2 tundi pärast allaneelamist. AUC, Cmax ja Cmin veres on annusest sõltuv, täheldatakse daklatasviiri stabiilset taset vereplasmas suu kaudu manustamise 4. päeval üks kord päevas. Uuringud ei ole näidanud erinevusi daklatasviiri farmakokineetikas C-hepatiidiga patsientide ja tervete vabatahtlike seas. Inimese Caco-2 rakkudega tehtud in vitro uuringud näitasid, et daklatasviir on P-gp substraat. Daklatasviiri absoluutne biosaadavus on 67%.

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringutes leiti, et dalaktasviiri 60 mg ühekordne annus 30 minutit pärast sööki, kus on kõrge rasvasisaldus (umbes 1000 kcal, rasvasisaldus umbes 50%), vähendab Cmax daklatasviiri sisaldus veres 28% ja AUC 23%. Daklatasviiri võtmine pärast kerget sööki (275 kcal rasvasisaldusega umbes 15%) ei muutnud selle kontsentratsiooni veres.

Levitamine. Vss daklatasviir on pärast 100 mcg ühekordset iv süsti 47 liitrit. Side plasmavalkudega on annusest sõltumatu (uuritud vahemik on 1 kuni 100 mg) ja on 99%.

Ainevahetus. In vitro uuringud on näidanud, et daklatasviir on CYP3A isoensüümi substraat, samas kui CYP3A on peamine CYP isovorm, mis vastutab daklatasviiri metabolismi eest. Puuduvad metaboliidid, mille sisaldus üle 5% lähteaine kontsentratsioonist.

Aretus. Pärast tervislike vabatahtlike suukaudset manustamist radioaktiivse süsinikuga (14C-daklatasviir) märgistatud daklatasviiri ühekordsetes annustes eritus väljaheitega 88% kogu radioaktiivsusest (53% muutumatul kujul)..

Pärast daklatasviiri korduvat manustamist C-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidele1/2 daklatasviir oli vahemikus 12 kuni 15 tundi. Patsientidel, kes võtsid daklatasviiri 60 mg tablettidena, millele järgnes 100 μg 13 C, 15 N-daklatasviiri intravenoosne manustamine, oli kogukliirens 4,24 l / h..

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid. AUC võrdlus C-hepatiidi viirusinfektsiooni ja normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini Cl 90 ml / min) ning C-hepatiidi viiruse neerukahjustusega (kreatiniini Cl 60, 30 ja 15 ml / min) patsientidega näitas AUC suurenemist 26, 60 ja 80% (seondumata AUC - vastavalt 18, 39 ja 51%). Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kes vajavad hemodialüüsi, suurenes AUC 27% (seotud - 20%) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsientide statistiline populatsioonianalüüs näitas AUC tõusu kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel, kuid selle suurenemise ulatus ei ole daklatasviiri farmakokineetika jaoks kliiniliselt oluline. Kuna daklatasviir seondub suurel määral plasmavalkudega, ei mõjuta hemodialüüs selle kontsentratsiooni veres. Daclatasviiri annuse kohandamine neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vajalik.

Maksakahjustusega patsiendid. Daklatasviiri farmakokineetika uuringud annuses 30 mg viidi läbi kerge, mõõduka ja raskekujulise maksapuudulikkusega C-hepatiidiga patsientide (klassid A – C Child-Pugh skaalal) osavõtul, võrreldes maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega. C väärtusedmax Daklatasviiri (vaba ja seotud valkudega seotud) AUC ja maksapuudulikkuse korral olid madalamad kui nende parameetrite väärtused tervetel vabatahtlikel, kuid kontsentratsiooni langus ei olnud kliiniliselt oluline. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja ravimi annust muuta.

Eakad patsiendid. Eakad patsiendid osalesid kliinilistes uuringutes (310 inimest olid 65-aastased ja vanemad ning 20 olid 75-aastased ja vanemad). Eakatel patsientidel ei täheldatud muutusi farmakokineetikas, samuti ravimite efektiivsuses ja ohutusprofiilides.

Korrus. Täheldatakse erinevusi daklatasviiri kliirensis (Cl / F), samal ajal kui Cl / F naistel on madalam, kuid see erinevus pole kliiniliselt oluline.

Daklatasviiri kasutamine

Kroonilise C-hepatiidi ravi kompenseeritud maksahaigusega (sealhulgas tsirroosiga) patsientidel järgmistes kombinatsioonides:

- koos asunapreviiriga, genotüübi 1b hepatiit B viirusega patsientidel;

- koos asunapreviiri, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga 1. genotüübi hepatiidi viirusega patsientidel.

Vastunäidustused

Daclatasviri ei tohiks kasutada monoteraapiana.

Ülitundlikkus daklatasviiri suhtes.

Kombineerituna tugevate CYP3A4 isoensüümi indutseerijatega (daklatasviiri kontsentratsiooni vähenemise tõttu veres ja efektiivsuse langusest), näiteks epilepsiavastased ravimid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, okskarbasepiin), antibakteriaalsed ravimid (rifampitsiin, rifabutiin, rifapentasiin, süsteemne) (põhineb Hypericum perforatumil, Hypericum perforatumil).

CYP3A4 isoensüümi mõõdukate indutseerijate samaaegne kasutamine asunapreviiri sisaldavate skeemide rakendamisel (vt vastava ravimi juhiseid).

Kombineeritud režiimi ravimite - asunapreviiri ja / või alfapeginterferooni + ribaviriini - kasutamise vastunäidustused (vt sobivate ravimite kasutamise juhiseid).

Laktaasi defitsiit, laktoositalumatus, glükoos-galaktoosi imendumishäire, rasedus ja imetamine, vanus alla 18 aasta (efektiivsust ja ohutust pole uuritud).

Rakenduspiirangud

Kuna daklatasviiri kasutatakse kombinatsioonravi osana, tuleb seda kasutada ettevaatusega tingimustes, mida on kirjeldatud iga ravimi (asunapreviir ja / või alfapeginterferoon + ribaviriin) kasutusjuhendis..

Kombineeritud ravi ohutust ei ole uuritud nii kompenseerimata maksahaigusega kui ka maksa siirdamise järgselt..

Daklatasviiri kombineeritud kasutamine koos teiste ravimitega võib muuta nii daklatasviiri kui ka teiste ravimite toimeainete kontsentratsiooni (vt „Vastunäidustused” ja „Koostoimed”)..

Rasedus ja imetamine

Puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud rasedate kohta. Loomkatsetes, kui daklatasviiri kasutati soovitatud terapeutilisest annusest suuremas annuses (4,6 korda (rotid) ja 16 korda (küülikud)), ei avaldanud loote emakasisesele arengule negatiivset mõju, samas kui daklatasviiri veelgi kõrgematel kontsentratsioonidel ( 25 korral (rotid) ja 72 korda (küülikud) ilmnes kahjulik mõju nii emale kui ka lootele. Fertiilses eas naised peaksid daklatasviirravi ajal ja 5 nädala jooksul pärast selle lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid..

Daklatasviiri + asunapreviiri kombinatsiooni kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud.

Ei ole teada, kas daklatasviir eritub rinnapiima. Daklatasviir tungis imetavate rottide rinnapiima kontsentratsioonis, mis ületas emaslooma plasmakontsentratsiooni 1,7–2 korda, seetõttu tuleks daklatasviirravi ajal rinnaga toitmine katkestada..

Daklatasviir + asunapreviir + alfapeginterferoon + ribaviriin

Ribaviriini kasutamine võib põhjustada loote väärarenguid, emakasisese surma ja abordi, seetõttu tuleb ribaviriini sisaldava raviskeemi kasutamisel olla ettevaatlik. Rasedust tuleb vältida nii patsientidel endil kui ka naistel, kelle seksuaalpartnerid saavad nimetatud ravi. Ribaviriinravi ei tohiks alustada enne, kui viljastumisvõimelised patsiendid ja nende meessoost seksuaalpartnerid kasutavad vähemalt kahte tõhusat rasestumisvastast meetodit, mis on vajalik nii kogu ravi vältel kui ka vähemalt 6 kuud pärast seda. valmimine. Sel perioodil tuleb teha regulaarsed rasedustestid. Kui suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutatakse raseduse vältimise ühe meetodina, on soovitatav kasutada suukaudsete kontratseptiivide suuri annuseid (mis sisaldavad vähemalt 30 mikrogrammi etinüülöstradiooli kombinatsioonis noretindroonatsetaadi / noretindrooniga)..

Interferoonide uurimine loomkatsetes seostati aborti tekitavate mõjudega, mille tekkimise võimalust inimestel ei saa välistada. Seetõttu peaksid nii patsiendid kui ka nende partnerid ravi ajal kasutama piisavat rasestumisvastast vahendit.

Aine daklatasviiri kõrvaltoimed

Daclatasviri kasutatakse ainult kombineeritud raviskeemide osana. Enne ravi alustamist peaksite tutvuma ravirežiimi kuuluvate ravimite kõrvaltoimetega. Asunapreviiri, alfapeginterferooni ja ribaviriini kasutamisega seotud kõrvaltoimeid (NLR) kirjeldatakse nende ravimite kasutusjuhendis..

Daklatasviiri ohutust hinnati viies kliinilises uuringus kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kes said 60 mg daklatasviiri üks kord päevas kombinatsioonis asunapreviiri ja / või alfa-peginterferooni ja ribaviriiniga. Ravirežiimide ohutusandmed on esitatud allpool..

Daklatasviiri ja asunapreviiri kombinatsiooni ohutust hinnati neljas uuringus, mille keskmine ravi kestus oli 24 nädalat. Daklatasviiri + asunapreviiri raviskeemiga kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini (esinemissagedus 10% ja rohkem) peavalu (15%) ja suurenenud väsimust (12%). Enamik NLR-e olid kerged ja keskmise raskusega; 6% patsientidest esines tõsiseid kõrvaltoimeid; 3% patsientidest katkestas ravi NLR esinemise tõttu. Lisaks olid ravi katkestamise kõige levinumad kõrvalnähud ALAT ja ACT aktiivsuse suurenemine. Daklatasviiri + asunapreviiri kombinatsioonravi kliinilises uuringus esimese 12 ravinädala jooksul oli teatatud NLR esinemissagedus platseebot ja seda ravi saavatel patsientidel sarnane. Allpool on esitatud NLP, mis tekkis enam kui 5% -l kroonilise C-hepatiidiga patsientidest daklatasviiri + asunapreviiri kombinatsiooni kasutamisel (kõrvaltoimed, mille seostamine daklatasviiriga on vähemalt võimalik; mitme uuringu kombineeritud andmed). HLR esinemissagedus on esitatud vastavalt skaalale: väga sageli (suurem või võrdne 1/10); sageli (suurem kui või võrdne 1/100 ja väiksem kui 1/10).

Närvisüsteemist: väga sageli - peavalu (15%).

Seedetraktist: sageli - kõhulahtisus (9%), iiveldus (8%).

Üldised häired: väga sageli - suurenenud väsimus (12%).

Laboratoorsete ja instrumentaalsete uuringute tulemused: sageli - suurenenud ALAT aktiivsus (7%), suurenenud ASAT aktiivsus (5%).

NLR, mis tekkis vähem kui 5% -l kroonilise C-hepatiidiga patsientidest daklatasviiri + asunapreviiri kombinatsiooni kasutamisel, oli nahalööve, nahasügelus, alopeetsia; eosinofiilia, trombotsütopeenia, aneemia; palavik, halb enesetunne, külmavärinad; unetus; söögiisu vähenemine, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, valu ülakõhus, stomatiit, puhitus, oksendamine; vererõhu tõus; liigesevalu, lihaste jäikus; nasofarüngiit, valu orofarünksis; gamma-globuliini transferaasi, leeliselise fosfataasi, lipaasi, hüpoalbumineemia suurenenud aktiivsus.

Daklatasviir kombinatsioonis asunapreviiri, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga

Daklatasviiri ohutust kombinatsioonis asunapreviiri, alfapeginterferooni ja ribaviriiniga hinnati HALLMARK QUAD kliinilises uuringus, mille keskmine ravi kestus oli 24 nädalat. Daklatasviiri + asunaprepiiri + alfapeginterferooni + ribaviriinravi raviskeemi kasutamisel täheldatud kliinilisteks uuringuteks olid levinumad HLR (sagedus 15% ja rohkem) väsimus (39%), peavalu (28%), kihelus (25%), asteenia. (23%), gripilaadne seisund (22%), unetus (21%), aneemia (19%), lööve (18%), alopeetsia (16%), ärrituvus (16%), iiveldus (15%). Täiendavad kõrvaltoimed, mis tekkisid kroonilise C-hepatiidiga patsientidel, kasutades daklatasviiri + asunapreviiri + alfapeginterferooni + ribaviriini raviskeemi, olid naha kuivus (15%), söögiisu vähenemine (12%), lihasvalu (14%) ja palavik (15%). %), köha (13%), õhupuudus (11%), neutropeenia (14%), lümfopeenia (1%), kõhulahtisus (14%), liigesevalu (9%). Enamik NLR-e olid kerged ja keskmise raskusega; 6% patsientidest esines tõsiseid kõrvaltoimeid; 5% patsientidest katkestas ravi HFR-i tõttu. Kõige tavalisem HLR oli ravi katkestamine lööve, halb enesetunne, pearinglus ja neutropeenia. Daklatasviiri + asunapreviiri + alfapeginterferooni + ribaviriini kliinilises uuringus oli teatatud NLR esinemissagedus platseebot ja seda ravi saavatel patsientidel sarnane, välja arvatud kaks NLR - asteenia ja gripilaadne seisund. Need NLR-d olid ainsad, mille esinemissagedus oli vähemalt 5% kõrgem kui platseebot saanud patsientide seas.

Laboratoorsed tulemused

Allpool on esitatud laboratoorsete parameetrite patoloogilised kõrvalekalded 3-4-kraadisest normist, mida täheldati C-hepatiidi viirusega patsientidel, keda raviti daklatasviiriga kombineeritud raviga (labori tulemused protsentides, klassifitseeritud omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi süsteemi jaotuse järgi, DAIDS, versioon 1.0).

Daklatasviir + asunapreviir (N = 918): suurenenud ALAT aktiivsus (5,1 korda kõrgem VGN) - 4%, suurenenud ASAT aktiivsus (5,1 korda kõrgem VGN) - 3%, suurenenud üldbilirubiin (kõrgem 2, 6 korda VGN) - 1%.

Daklatasviir + asunapreviir + alfapeginterferoon + ribaviriin (N = 398): ALAT aktiivsuse suurenemine (5,1 korda kõrgem VGN) - 3%, ASAT aktiivsuse suurenemine (5,1 korda suurem VGN) - 3%, üldbilirubiini suurenemine (kõrgem 2,6 korda VGN) - 1%.

Järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid kirjeldatakse ka kirjelduse järgmistes osades:

- raske sümptomaatiline bradükardia koos Sofosbuviiri ja amiodarooniga kasutamisel (vt „Ettevaatusabinõud”).

Kliiniliste uuringute tulemused

Kuna kliinilised uuringud viidi läbi erinevate tingimustega, ei pruugi nendes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus kattuda teiste uuringute tulemustega ja kliinilises praktikas täheldatud esinemissagedusega..

Kliinilistes uuringutes osales umbes 1900 kroonilise C-hepatiidi viirusega nakatunud patsienti, kes said daklatasviiri soovitatud annuses koos teiste C-hepatiidi raviks mõeldud ravimitega..

Ühes uuringus ALLY-3 osales 152 3. genotüübi C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsienti, keda ei olnud varem ravitud ja keda raviti daklatasviiriga 60 mg üks kord päevas kombinatsioonis sofosbuviiriga 12 nädala jooksul. Kõige tavalisemad kõrvaltoimed (sagedusega 10% või rohkem) olid peavalu ja suurenenud väsimus. Kõik kõrvaltoimed olid kerged kuni mõõdukad. Ühel patsiendil oli tõsine kõrvaltoime, mille seost daklatasviiri kasutamisega ei ole kindlaks tehtud; ühegi patsiendi puhul ei katkestatud ravi kõrvaltoimete tõttu.

Selles uuringus (N = 152, protsentides sulgudes) täheldatud selles uuringus (N = 152, sulgudes protsentides) täheldatud kõrvaltoimed, mis on arvatavasti seotud daklatasviirraviga ja esinevad sagedusega 5% või rohkem, olid järgmised: peavalu 21 (14%), suurenenud väsimus 21 (14%) ), iiveldus 12 (8%), kõhulahtisus 7 (5%).

Laboratoorsed muudatused

Suurenenud lipaasi tase. ALLY-3 uuringutes näitas 2% patsientidest ajutist asümptomaatilist lipaasi taseme tõusu rohkem kui 3 korda kõrgem kui VGN.

Südame aktiivsuse häired. Amiodarooni saavatel patsientidel, kellele määrati sofosbuviir kombinatsioonis teiste otsetoimes kasutatavate viirusevastaste ravimitega C-hepatiidi raviks, sealhulgas daklatasviir, oli raske sümptomaatiline bradükardia.

Koostoime

Kuna daklatasviiri kasutatakse kombineeritud raviskeemide osana, peaksite tutvuma võimaliku koostoimega iga ravimiga. Samaaegse ravi määramisel tuleb järgida kõige konservatiivsemaid soovitusi..

Daklatasviir on CYP3A4 isoensüümi substraat, nii et mõõdukad ja tugevad CYP3A4 indutseerijad võivad vähendada daklatasviiri taset vereplasmas ja selle terapeutilist toimet. Tugevad CYP3A4 inhibiitorid võivad suurendada daklatasviiri kontsentratsiooni seerumis. Daklatasviir on ka P-gp substraat, kuid ravimite, mis mõjutavad ainult P-gp omadusi (mõjutamata samal ajal CYP3A), kombineeritud kasutamisest ei piisa, et kliiniliselt olulist mõju daklatasviiri kontsentratsioonile vereplasmas saavutada. Daklatasviir on P-gp, orgaaniliste anioonide 1B1 ja 1B3 transpordipolüpeptiidi ning rinnavähi resistentsuse valgu (BCRP) inhibiitor. Daklatasviiri kasutamine võib suurendada ravimite süsteemset toimet, mis on P-gp substraadid või orgaaniliste anioonide 1B1 / 1B3 või BCRP transpordipolüpeptiidid, mis võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja tugevdada soovimatuid toimeid. Daklatasviiri ja nende isoensüümide / kandjate substraatide kombineeritud kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, eriti nende kitsa terapeutilise ulatuse korral..

Koosmanustamine daklatasviiriga on vastunäidustatud järgmistele ravimitele, mis on tugevad CYP3A indutseerijad (esitatud on täielik loetelu CY3A4 indutseerivatest ravimitest), kuna nende kombineeritud kasutamine võib põhjustada daklatasviiri kontsentratsiooni vähenemist vereplasmas, mis võib põhjustada viroloogilise vastuse puudumist (vt ka "Vastunäidustused"):

- epilepsiavastased ravimid - karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;

- antibakteriaalsed ravimid - rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin;

- süsteemsed kortikosteroidid - deksametasoon;

- taimsed ravimid - Hypericum perforatum (Hypericum perforatum) preparaadid.

Järgnevalt võetakse kokku kliinilised soovitused daklatasviiri tuvastatud potentsiaalselt oluliste koostoimete kohta teiste ravimitega..

Viirusevastased ravimid C-hepatiidi raviks

Asunaprevir. Daklatasviiri ja asunapreviiri kontsentratsioonis ei ole kliiniliselt olulisi muutusi; asunapreviiri annuse kohandamine ei ole vajalik.

Alfa-peginterferoon 180 mikrogrammi üks kord nädalas ja ribaviriin 500 või 600 mg 2 korda päevas. Daklatasviiri, alfapeginterferooni ja ribaviriini kontsentratsioonis ei ole kliiniliselt olulisi muutusi; daklatasviiri, alfapeginterferooni või ribaviriini annuse muutmine ei ole vajalik.

Simeprevir. Daklatasviiri ja simepreviiri kontsentratsioonis ei ole kliiniliselt olulisi muutusi; daklatasviiri ja simepreviiri annust ei ole vaja muuta.

Sofosbuvir. Daklatasviiri ja GS-331007 (sofosbuviiri peamine metaboliit) kontsentratsioonis ei ole kliiniliselt olulisi muutusi; daklatasviiri ja sofosbuviiri annuse kohandamine ei ole vajalik.

Telaprevir. Ühine kasutamine suurendab daklatasviiri kontsentratsiooni vereplasmas; kliiniliselt olulisi muutusi telapreviiri kontsentratsioonis ei ole.

Erinevate toimemehhanismide HIV ja B-hepatiidi raviks mõeldud viirusevastased ravimid

Atasanaviir / ritonaviir. Ühine kasutamine suurendab daklatasviiri kontsentratsiooni vereplasmas; daklatasviiri annust tuleb vähendada 30 mg-ni üks kord päevas koos atasanaviiri / ritonaviiri või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite kasutamisega..

Darunaviir / ritonaviir, lopinaviir / ritonaviir. Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna proteaasi inhibiitorid inhibeerivad CYP3A4, on oodata daklatasviiri plasmakontsentratsiooni suurenemist. Ebapiisavate andmete tõttu ei ole daklatasviiri ja darunaviiri või lopinaviiri soovitatav kasutada.

Boceprevir. Koostoimeid ei ole uuritud. Bocepreviiri poolt CYP3A4 pärssimise tõttu on oodata daklatasviiri plasmakontsentratsiooni suurenemist. Daklatasviiri annust tuleb vähendada 30 mg-ni üks kord päevas, kasutades samaaegselt bocepreviiri või teisi tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid..

Tenofoviir. Daklatasviiri ja tenofoviiri kontsentratsioonis ei ole kliiniliselt olulisi muutusi; daklatasviiri ja tenofoviiri annuse muutmine pole vajalik.

Lamivudiin, zidovudiin, emtritsitabiin, abakaviir, didanosiin, stavudiin. Koostoimeid ei ole uuritud. Eeldatavasti ei ilmne daklatasviiri ja nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI) kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi muutusi; daklatasviiri ja NRTI annuse muutmine pole vajalik.

Efavirenz. Ühine kasutamine vähendab daklatasviiri kontsentratsiooni vereplasmas; efavirenza või teiste mõõdukate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel kasutamisel tuleks daklatasviiri annust suurendada 90 mg-ni üks kord päevas..

Etraviriin, nevirapiin. Koostoimeid ei ole uuritud. CY3A4 indutseerimise tõttu etraviriini ja nevirapiini poolt on oodata daklatasviiri kontsentratsiooni langust vereplasmas. Ebapiisavate andmete tõttu ei ole daklatasviiri ja etraviriini või nevirapiini soovitatav koos kasutada.

Rilpivirin. Koostoimeid ei ole uuritud. Daklatasviiri ja rilpiviriini plasmakontsentratsioonides ei ole kliiniliselt olulisi muutusi oodata. Daklatasviiri ja rilpiviriini annust ei ole vaja kohandada.

Raltegraviir, dolutegraviir (integraasi inhibiitorid). Koostoimeid ei ole uuritud. Eeldatavasti ei ilmne daklatasviiri ja plasma integraasi inhibiitorite kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi muutusi. Daklatasviiri ja integraasi inhibiitorite annust ei ole vaja kohandada.

Enfuvirtiid (termotuumasünteesi inhibiitor). Koostoimeid ei ole uuritud. Daklatasviiri ja enfuvirtiidi plasmakontsentratsioonides ei ole kliiniliselt olulisi muutusi oodata. Daklatasviiri ja enfuvirtiidi annust ei ole vaja muuta.

Maravirok (CCR5 retseptori antagonist). Koostoimeid ei ole uuritud. Daklatasviiri ja maraviroki plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisi muutusi ei oodata. Daklatasviiri ja maraviroki annuse muutmine pole vajalik.

Cobicystat. Koostoimeid ei ole uuritud. Kobitsistaat inhibeerib CYP3A4, eeldatakse, et daklatasviiri plasmakontsentratsioon tõuseb. Daklatasviiri annust tuleb vähendada 30 mg-ni üks kord päevas, kui kasutatakse samaaegselt kobitsistaati või muid tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid..

Happesust vähendavad ained

Famotidiin (H antagonist2-histamiini retseptorid). Daklatasviiri kontsentratsioonis vereplasmas ei ole kliiniliselt olulisi muutusi. Daclatasviri annuse kohandamine pole vajalik.

Omeprasool (prootonpumba inhibiitor). Daklatasviiri kontsentratsioonis vereplasmas ei ole kliiniliselt olulisi muutusi. Daclatasviri annuse kohandamine pole vajalik.

Klaritromütsiin, telitromütsiin. Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna CYP3A4 pärsib antibiootikume, on oodata daklatasviiri plasmakontsentratsiooni suurenemist. Daklatasviiri annust tuleb vähendada 30 mg-ni üks kord päevas, kui kasutatakse klaritromütsiini või muid tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid..

Erütromütsiin. Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna erütromütsiin pärsib CYP3A4, on oodata daklatasviiri kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas. Koosmanustamine nõuab ettevaatust.

Asitromütsiin, tsiprofloksatsiin. Koostoimeid ei ole uuritud. Eeldatavasti ei esine daklatasviiri, asitromütsiini ja tsiprofloksatsiini kontsentratsiooni vereplasmas kliiniliselt olulisi muutusi. Daklatasviiri ja asitromütsiini või tsiprofloksatsiini annuse muutmine ei ole vajalik.

Dabigatraaneteksilaat. Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna P-gp pärsib daklatasviiri, on oodata dabigatraaneteksilaadi plasmakontsentratsiooni suurenemist. Daktatasviiri režiimi kasutamise alguses on soovitatav daklatasviirirežiimi kasutamisel hoolikalt jälgida ohutust patsientidel, kes saavad dabigatraaneteksilaati või muid P-gp substraate kitsa terapeutilise ulatusega.

Varfariin. Koostoimeid ei ole uuritud. Daklatasviiri ja varfariini plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisi muutusi ei oodata. Daklatasviiri ja varfariini annust ei ole vaja muuta.

Estsitalopraam (SSRI). Daklatasviiri ja estsitalopraami plasmakontsentratsioonides ei ole kliiniliselt olulisi muutusi oodata. Daklatasviiri ja estsitalopraami annust ei ole vaja kohandada.

Ketokonasool 400 mg. Daktatasviiri plasmakontsentratsiooni kliiniliselt oluline suurenemine ketokonasooli CYP3A ja P-gp pärssimise tõttu. Daklatasviiri annust tuleb vähendada 30 mg-ni üks kord päevas, samal ajal ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega..

Itrakonasool, posakonasool, vorikonasool. Koostoimeid ei ole uuritud. Seenevastaste ravimite poolt CYP3A pärssimise tõttu on oodata daklatasviiri kontsentratsiooni kliiniliselt olulist tõusu vereplasmas. Daklatasviiri annust tuleb vähendada 30 mg-ni üks kord päevas, samal ajal ketokonasooli või teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega..

Flukonasool Koostoimeid ei ole uuritud. Seenevastaste ravimite poolt CYP3A pärssimise tõttu on oodata daklatasviiri kontsentratsiooni mõõdukat tõusu vereplasmas, mis ei nõua mõlema ravimi annuse muutmist. Flukonasooli kontsentratsioonis ei ole kliiniliselt olulisi muutusi oodata.

Digoksiin. Eeldatav on plasma digoksiini kontsentratsiooni kliiniliselt oluline suurenemine P-gp supressiooni tõttu daklatasviiriga. Digoksiini ja muid kitsa terapeutilise ulatusega P-gp substraate tuleb koos daklatasviiriga kasutada ettevaatusega. Tuleb välja kirjutada väikseim digoksiini annus ja jälgida digoksiini taset vereplasmas. Soovitud ravitoime saavutamiseks tuleb annust tiitrida..

Diltiaseem, nifedipiin, amlodipiin. Koostoimeid ei ole uuritud. CYP3A BCC pärssimise tõttu on oodata daklatasviiri kontsentratsiooni kliiniliselt olulist tõusu vereplasmas. Daklatasviiri koos BKK-ga tuleb kasutada ettevaatusega.

Verapamiil. Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna verapamiil pärsib CYP3A ja P-gp, on oodata daklatasviiri plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulist tõusu. Daklatasviiri koos verapamiiliga tuleb kasutada ettevaatusega.

Etinüülöstradiool 35 mikrogrammi 1 kord päevas + norgestimatsioon 0,18 / 0,215 / 0,25 mg 1 kord päevas 7 päeva jooksul. Suukaudsete kontratseptiivide kontsentratsioonis ei ole kliiniliselt olulisi muutusi. Koosmanustamisel ei ole kliiniliselt olulist mõju daklatasviiri farmakokineetikale.

Etinüülöstradiool 30 mikrogrammi 1 kord päevas + noretindroonatsetaat 1,5 mg 1 kord päevas (suure annusega rasestumisvastased vahendid). Suukaudsete kontratseptiivide kontsentratsioonis ei ole kliiniliselt olulisi muutusi (võrreldes ainult väikeste suukaudsete rasestumisvastaste ravimite annustega). Koosmanustamisel ei ole kliiniliselt olulist mõju daklatasviiri farmakokineetikale.

Tsüklosporiin 400 mg 1 kord päevas. Daklatasviiri ja tsüklosporiini kontsentratsioonis vereplasmas ei ole kliiniliselt olulisi muutusi. Daklatasviiri ja tsüklosporiini annust ei ole vaja muuta.

Takroliimus 5 mg üks kord päevas. Daklatasviiri ja takroliimuse kontsentratsioonis vereplasmas ei ole kliiniliselt olulisi muutusi. Daklatasviiri ja takroliimuse annuse muutmine ei ole vajalik.

Siroliimus, mükofenolaatmofetiil. Koostoimeid ei ole uuritud. Daklatasviiri ja immunosupressandi plasmakontsentratsioonides ei ole kliiniliselt olulisi muutusi oodata. Daklatasviiri ja immunosupressantide annuse muutmine ei ole vajalik.

Rosuvastatiin, atorvastatiin, fluvastatiin, simvastatiin, pitavastatiin, pravastatiin. Daklatasviir suurendab rosuvastatiini kontsentratsiooni vereplasmas. Teiste statiinide puhul ei ole koostoimet uuritud, kuid eeldatakse, et daklatasviir inhibeerib OATP 1B1 ja / või BCRP plasmas statiine. Daklatasviiri ja rosuvastatiini või muude substraatide OATP 1B1, OATP 1B3 ja BCRP koos kasutamisel tuleb olla ettevaatlik..

Buprenorfiin / naloksoon, vahemikus 8/2 kuni 24/6 mg 1 kord päevas, individuaalne annus (daklatasviir 60 mg 1 kord päevas). Buprenorfiini / naloksoonravi saavatel opioidsõltuvatel patsientidel ei leitud daklatasviiri farmakokineetikas kliiniliselt olulisi muutusi (AUC, Cmax, Cmin ) Buprenorfiini ja norbuprenorfiini kontsentratsioonis vereplasmas ei ole kliiniliselt olulisi muutusi. Daklatasviiri ja buprenorfiini annust ei ole vaja muuta.

Metadoon 40–120 mg üks kord ööpäevas (daklatasviir 60 mg üks kord päevas). Metadoonravi saavatel opioidsõltuvatel patsientidel ei leitud daklatasviiri ja R-metadooni kontsentratsioonis kliiniliselt olulisi muutusi vereplasmas. Daklatasviiri ja metadooni annust ei vajata.

Midasolaam (5 mg üks kord), triasolaam, alprasolaam. Midasolaami kontsentratsioonis plasmas ei ole kliiniliselt olulisi muutusi. Triasolaami ja alprasolaami osas ei ole koostoimet uuritud, kuid nende bensodiasepiinide kontsentratsioon plasmas ei muutu eeldatavasti. Midasolaami ja teiste CYP3A4 substraatide annuseid ei ole vaja muuta.

Teiste ravimite võimalik koostoime daklatasviiriga

Daklatasviir on CYP3A substraat. Seetõttu võivad mõõdukad või tugevad CYP3A indutseerijad vähendada daklatasviiri taset plasmas ja terapeutilist efektiivsust. Tugevad CYP3A inhibiitorid (nt klaritromütsiin, itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir) võivad tõsta daklatasviiri taset plasmas..

Daklatasviiri võimalik koostoime teiste ravimitega

Daklatasviir on P-gp, transportanioonsete anioonpolüpeptiidide (OATP) 1B1 ja 1B3 ning rinnavähi resistentsuse valgu (BCRP) inhibiitor. Daklatasviiri kasutamine võib suurendada P-gp, OATP 1B1 või 1B3 või BCRP substraatideks olevate ravimite süsteemset ekspositsiooni, mis võib põhjustada nende ravitoime või kõrvaltoimete pikenemist.

Väljakujunenud või potentsiaalselt olulised ravimite koostoimed

Allpool on toodud kliinilised soovitused daklatasviiri ja teiste teadaolevate või potentsiaalselt oluliste koostoimetega ravimite kombineeritud kasutamiseks (vt „Vastunäidustused”. Täht a tähistab kombinatsioone, mille koostoimet on kliinilistes uuringutes uuritud).

Tugevad CYP3A inhibiitorid. Atasanaviir / ritonaviir a, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool a, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, sakinaviir, telitromütsiin, vorikonasool - suurendavad daklatasviiri kontsentratsiooni vereplasmas; soovitatav on vähendada daklatasviiri annust 30 mg-ni üks kord päevas, kui seda kasutatakse koos tugevate CYP3A inhibiitoritega.

Mõõdukad CYP3A inhibiitorid. Atasanaviir, tsiprofloksatsiin, darunaviir / ritonaviir, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, fosamprenaviir, verapamiil - suurendavad daklatasviiri kontsentratsiooni vereplasmas; soovitatav on jälgida daklatasviiri kõrvaltoimeid.

Mõõdukad CYP3A indutseerijad. Bozentan, deksametasoon, efavirensa a, etraviriin, modafiniil, naftsilliin, rifapentiin - vähendavad daklatasviiri kontsentratsiooni vereplasmas; soovitatav on suurendada daklatasviiri annust 90 mg-ni üks kord päevas, kui seda kasutatakse koos mõõdukate CYP3A indutseerijatega.

Antikoagulandid. Daklatasviir suurendab dabigatraaneteksilaadi kontsentratsiooni vereplasmas; neerupuudulikkusega patsientidel ei soovitata daklatasviiri koos dabigatraaneteksilaadiga kasutada. Spetsiifilised soovitused on toodud dabigatraani kasutusjuhendis.

- antiarütmikumid amiodaroon - mõju pole teada; amiodarooni ja daklatasviiri + sofosbuviiri kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav, kuna võib põhjustada tõsist sümptomaatilist bradükardiat. Selle nähtuse mehhanism pole teada. Kui on vajalik ühine kasutamine, on soovitatav kontrollida südame aktiivsust (vt. "Kõrvaltoimed");

- antiarütmikumiravim digoksiin - daklatasviir suurendab digoksiini kontsentratsiooni vereplasmas. Patsiendid, kes saavad daklatasviiri juba digoksiini välja kirjutades, peaksid kasutama digoksiini väikseimaid annuseid, jälgima digoksiini kontsentratsiooni ja vajadusel kohandama digoksiini annust, säilitades samal ajal kontrolli selle kontsentratsiooni veres. Enne daklatasviiri kasutamist peaksid juba digoksiini saavad patsiendid mõõtma digoksiini kontsentratsiooni seerumis, vähendama seda, vähendades digoksiini annust umbes 30–50% või muutes annuste vahelist intervalli, ja jätkama digoksiini kontsentratsiooni jälgimist vereplasmas.

Lipiide alandavad ravimid. Daklatasviir suurendab HMG-CoA reduktaasi atorvastatiini, fluvastatiini, pitavastatiini, pravastatiini, rosuvastatiini a ja simvastatiini inhibiitorite kontsentratsiooni vereplasmas; vajalik on HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamisega seotud kõrvaltoimete, näiteks müopaatia, kontrollimine.

Ravimid, millel puudub daklatasviiriga kliiniliselt oluline koostoime

Ravimite koostoime kliiniliste uuringute tulemuste kohaselt ei ole daklatasviiri kombineeritud kasutamisel tsüklosporiini, estsitalopraami, etinüülöstradiooli / norgestimaadi, metadooni, midasolaami, takroliimuse ega tenofoviiri kokkupuutel kliiniliselt olulisi muutusi. Tsüklosporiini, estsitalopraami, famotiidi, omeprasooli, sofosbuviiri, takroliimuse või tenofoviiriga samaaegsel kasutamisel ei ilmnenud daklatasviiri ekspositsioonis kliiniliselt olulisi muutusi. Daklatasviiri või peginterferooni, ribaviriini või antatsiidide kliiniliselt olulist koostoimet ei esine.

Üleannustamine

Üleannustamise sümptomeid pole kirjeldatud.

1. faasi kliinilistes uuringutes, kus daklatasviiri kasutati tervetel vabatahtlikel annustes kuni 100 mg kuni 10 päeva või ühekordse annusena kuni 200 mg, täheldati ettenägematuid kõrvaltoimeid. Daklatasviiril puudub antidoot. Daklatasviiri üleannustamise ravi peaks hõlmama üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste tunnuste jälgimine ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Daktatasviiri suure seondumise tõttu plasmavalkudega ei soovitata dialüüsi üleannustamise korral teha.

Daklatasviiri üleannustamise vastumürk pole teada. Daklatasviiri üleannustamise ravi peaks koosnema üldistest toetavatest meetmetest, sealhulgas elutähtsate funktsioonide jälgimisest ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimisest. Kuna dialüüs on suure seondumisega plasmavalkudega (> 99%), ei vähenda see tõenäoliselt daklatasviiri plasmakontsentratsiooni märkimisväärselt.

Manustamisviis

Ettevaatusabinõud aine daklatasviiri suhtes

Daclatasviri ei tohiks kasutada monoteraapiana..

Enam kui 2000 patsiendist, kes kaasati daklatasviiriga kombineeritud ravi kliinilistesse uuringutesse, oli 372 patsiendil kompenseeritud tsirroos (A-klass Child-Pugh skaala järgi). Kompenseeritud maksatsirroosiga ja tsirroosita patsientidel ei olnud ohutuse ja efektiivsuse osas erinevusi. Daktatasviiri ohutus ja efektiivsus kompenseerimata tsirroosiga patsientidel pole tõestatud. Daclatasviiri annuse kohandamine ei ole vajalik patsientidel, kellel on kerge (laps A-Pu klass), mõõdukas (Child Pugh klass B) või raske (Child Pugh klass C) maksafunktsiooni häiretega patsiendid..

Daklatasviiriga kombineeritud ravi ohutus ja efektiivsus siirdatud maksaga patsientidel pole tõestatud. Pärast maksasiirdamist on daklatasviiri kasutamise kogemus piiratud.

Daklatasviiri mõju QTc intervallile hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus tervete vabatahtlikega. Daklatasviiri 60 ja 180 mg üksikannused ei avaldanud Fredericki valemiga (QTcF) kohandatud QTc intervallile kliiniliselt olulist mõju. Daklatasviiri kõrgenenud plasmakontsentratsiooni ja QTc muutuse vahel ei olnud olulist seost. Sel juhul vastab daklatasviiri ühekordne annus 180 mg kliinilisel kasutamisel eeldatavale maksimaalsele plasmakontsentratsioonile.

Daklatasviiri kasutamist kroonilise C-hepatiidi raviks samaaegse B-hepatiidi viiruse või HIV-nakkusega patsientidel ei ole uuritud..

Ravim daklatasviir sisaldab laktoosi: ühes tabelis. 60 mg (ööpäevane annus) sisaldab 115,50 mg laktoosi.

Pärast daklatasviirravi lõppu on vaja kasutada 5 nädalat sobivaid rasestumisvastaseid meetodeid.

Mõju sõidukite juhtimise võimele, mehhanismidele. Daklatasviiri võimaliku mõju kohta sõidukite juhtimisele ja mehhanismidega töötamisele pole uuringuid läbi viidud. Kui patsiendil on pearinglus, nõrgenenud tähelepanu, hägustunud / vähenenud nägemisteravus (neid kõrvaltoimeid täheldati alfapeginterferooniga ravirežiimi kasutamisel), mis võivad mõjutada keskendumisvõimet, peaks ta hoiduma sõidukite ja mehhanismide juhtimisest..

Enne daklatasviirravi määramist ja selle rakendamist tuleb arvestada ravimite koostoime võimalusega, kontrollida samaaegsete ravimite määramist ja jälgida samaaegsete ravimitega seotud kõrvaltoimeid..

Kõrvaltoimete või viroloogilise vastuse kadumise oht ravimite koostoime tõttu

Daklatasviiri ja teiste ravimite kooskasutamine võib põhjustada teadaolevaid või potentsiaalselt olulisi ravimite koostoimeid, millest mõned võivad põhjustada daklatasviiri terapeutilise toime kaotamise ja resistentsuse võimaliku arengu, vajaduse korrigeerida samaaegselt kasutatavate ravimite või daklatasviiri annust, kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete võimalikku arengut suurenenud kokkupuute tõttu samaaegsed ravimid või daklatasviir (vt “Koostoimed”).